BÀI 2. CHUYỂN HÓA THUỐC

Giảm tác dụng hoặc mất độc tính.

Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức trong cấu trúc phân tử:

- OH, - COOH, - NH2, - SH…tham gia vào phản ứng liên hợp ở pha II *Tuy nhiên :

+ Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng :

- Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin

- Aldomet chuyển hóa thành a- metyl noradrenalin

+ Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn chất mẹ VD: - Phenacetin

Paracetamol

- Diazepam Oxazepam

- Digitoxin Digoxin

- Prednisolon Prednison

(Có thể sử dụng chất con để sản xuất thuốc).

+ Một số ít qua chuyển hóa làm tăng độc tính :

- Parathion Paraoxon (diệt côn trùng)

- Carbon tetraclorid CCl- Carbon tetraclorid CCl

(Cl - gây hoại tử gan)

3.2. Pha II :

Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội sinh: acid

acetic, acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (glycin). . . để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong

lipid, dễ bị ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ - là quá trình

khử độc:

Điều kiện: các phản ứng này đòi hỏinăng lượng và cơ chất nội sinh Các phản ứng liên hợp chính:

3.2.1. Với acid glucuronic :

Có nhiều chất liên hợp với acid glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc acid có nhân thơm (acid

salicylic, acid nicotinic...) cho dẫn xuất N-glucuronid.

Những chất có S khi glucuro - hợp sẽ tạo dẫn xuất S - glucuronid.

Phản ứng có thể tóm tắt như sau :

Dạng glucuronid của thuốc vừa được tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá được ở PH sinh lý, rất tan

trong nước, cho nên sẽ thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy phản ứng glucuro liên hợp rõ

ràng là một quá trình giải độc của thuốc. 3.2.2. Liên hợp với acid sulfuric

Các chất có nhóm chức rượu hoặc phenol, ví dụ Cloramphenicol, Estrol, Butanol ... sẽ liên hợp với

acid sulfuric ở trong cytosol của tế bào dưới sự xúc tác của enzym sulfotransferase.

PAPS + R-OH R-SO4 + PAP H

C6H5OH + H2SO4 SO4

3.2.3. Với acid acetic

Những thuốc có chứa amin bậc nhất (như histamin), các sulfamid, các hydrazin (như isoniazid), đều có

thể acetyl hoá; sulfanilamid sau khi aceto hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh khó tan, gây tổn thương

bộ máy tiết niệu. Trong cơ thể các phản ứng chuyển hóa thuốc ở pha I, II xẩy ra chủ yếu ở gan, ngoài ra

còn xẩy ra ở một số cơ quan như thận, niêm mạc ruột, phổi, da... ở tế bào, phản ứng chuyển hóa xẩy ra

ở lưới nội bào, cytosol, ty lạp thể, nhân và màng bào tương.

4. Ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, hậu quả

4.1. Ức chế enzym microsom

Với thuốc nào mất tác dụng sau khi bị oxy hóa ở microsom gan, sau khi enzym chuyển hóa bị ức chế,

thuốc sẽ tăng tác dụng, tăng độc tính. Một vài ví dụ ở người :



4.2. Cảm ứng enzym microsom :

Hiện tượng làm tăng tổng hợp các protein - enzym gọi là cảm ứng enzym. (Induction); chất gây được

hiện tượng cảm ứng enzym là chất gây cảm ứng. (Inductor). Đến nay đã tìm thấy trên trên 200 chất gây

được cảm ứng enzym oxy hóa thuốc ở microsom gan, giúp thuốc chuyển hóa nhanh hơn bình thường,

mất tác dụng nhanh (hoặc mất độc tính nhanh).

Sau đây là danh mục một vài chất gây cảm ứng enzym mà ta thường gặp : Glutethimid, Barbiturat,

Diphenylhydantoin, Meprobamat, Diazepam, Chlorpromazin, Promazin, Iproniazid, Imipramin,

Nikethamid, Phenylbutazon, Tolbutamid, Carbutamid, Diphenhydramin, Rifampycin ...

Nhận xét :khi kết hợp thuốc cùng một lúc

- Nếu chất chuyển hoá ít tác dụng hơn chất mẹ, thì qua cảm ứng enzym, thuốc sẽ giảm nhanh tác dụng

và giảm độc tính như với Meprobamat, Barbiturat, Tolbutamid v.v..

- Nếu phải qua chuyển hoá thì thuốc mới có tác dụng hoặc tăng tác dụng, thì cảm ứng enzym, ngược lại,

ại k o theo tăng mạnh tác dụng dược l{ (và độc tính) của thuốc , ví dụ Parathion CCl4, Primaquin,

Imipramin v.v..

- Nếu thuốc không chuyển hoá qua miorosom gan, thì bất cứ loại chất gây cảm ứng nào cũng chẳng làm

thay đổi dược động học và tác dụng của thuốc đó, ví dụ với Acetazolamid, Aspirin, Barbital, kháng

sinh loại Aminoglycosid, Lithium v.v....

- Có thuốc dùng liên tục dẫn đến gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính thuốc đó: Rifampycin,

Carbamazepin, một số Barbiturat, Meprobamat,

Diphenylhydantoin, Phenylbutazon, Corticoid ...

5. Ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan

5.1. Qua chuyển hoá ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc :

5.1.1. Qua chuyển hoá mất tác dụng :

+ Đa số các thuốc qua chuyển hoá tạo thành chất ít tan trong lipid, dễ liên hợp, dễ ion hoá ở pH sinh

lý, mất tác dụng và dễ thải trừ ra ngoài.

Ví dụ : Clopromazin, các Barbiturat, Phenytoin v.v..

+ Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có

thể thay đổi cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao vây các nhóm chức

bằng cách tạo ra các liên kết khác. Ví dụ : - Thay nhóm methyl của Tolbutamid bằng Cl ta được

Clopropamid có t/2 kéo dài 12 - 24 h, trong khi đó Tolbutamid có t/2 = 4 - 7 h.

- Procain bị esterase thuỷ phân mất tác dụng nhanh. Khi thay đổi cấu trúc tạo thành Procainamid bị

chuyển hoá chậm hơn nên tác dụng k o dài hơn.

5.1.2. Qua chuyển hoá mới có tác dụng :

+ Một số tiền thuốc (prodrugs bản thân chưa có tác dụng dược l{. Sau khi vào cơ thể, các thuốc

này bị

chuyển hoá tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng dược lý. Ví dụ :

Cyclophosphamid Aldophosphamid

+ Với những thuốc thông qua chuyển hoá mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng

enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc. Ngược lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng.

5.1.3. Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác dụng :

Một số chất sau khi chuyển hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít

tác dụng phụ hơn chất mẹ.

VD: Phenacetin Paracetamol

5.2. Qua chuyển hoá tăng độc tính

* Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự do CCl3. Chính gốc tự do



triclomethyl gây độc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hoá càng làm tăng độc tính

của CCl4 .

* Parathion là chất diệt côn trùng, bản thân nó không ức chế cholinesterase của côn trùng, vật chủ,

nhưng trong cơ thể côn trùng và người parathion bị chuyển hoá qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác

dụng ức chế cholinesterase của côn trùng và người, gây độc cho người và côn trùng.

* Primaquin là thuốc chống sốt r t khi vào cơ thể bị chuyển hoá thành demethylprimaquin, 5 - OH primaquin và 5 - OH - demethylprimaquin. Chính 3 chất chuyển hoá này gây met-Hb hoặc thiếu máu

tan máu.

Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetylisoniasid. Acetylisoniasid

bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất

chuyển hóa độc với tế bào gan. Trong điều trị lao, phối hợp INH với Rifampycin (một chất gây cảm

ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm tăng tổn thương gan.

PHÂN PHỐI THUỐC

Gắn thuốc vào protein huyết tươngSau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác

dụng, tại máu, thuốc được chia làm 2 dạng :

- Dạng kết hợp với protein huyết tương

- Dạng tự do

* Khả năng gắn vào protein huyết tương tuz theo từng loại thuốc : Gắn mạnh 75 - 98% : Sulfamid

chậm, Quinin, Rifampicin, Digoxin, Lincomycin, indomethaxin, Dicumarol. . .

Gắn yếu : 1 - 8% : Sulfaguanidin, Barbital

Một số ít chất không gắn được vào protein huyết tương, đó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong nước

: Ure, ouabain, Glucocorticoid

Ý nghĩa :

- Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có

tác dụng và độc tính ( phức hợp thuốc - protein ). Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc phức hợp (

thuốc- protein ) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, không giáng hoá, không khuyếch tán qua màng sinh

vật, không thải. Phức hợp đó là nguồn cung cấp thường xuyên ở dạng tự do, kéo dài tác dụng của thuốc.

- Do được gắn vào protein huyết tương tính hoà tan của thuốc trong nước cũng tăng theo ( Dicoumarol

ít tan trong nước sẽ trở nên dễ tan trong huyết tương ).

- Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng

cạnh tranh, phần tự do của thuốc tăng, tác dụng và độc tính tăng theo, do đó cần lưu { phối hợp thuốc

trong điều trị : người bị bệnh dùng Tolbutamid và Phenlbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy, bệnh nhân

dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột).

- Trẻ em : khả năng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc.

* Trong quá trình điều trị bệnh những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao

giờ cũng phải đủ độ cao ( liều tấn công ) để bão hoà vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục ( liều duy

trì ) có thể đạt hiệu lực.

* Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết tương và vào tổ chức khác ( tác dụng chọn lọc ) thì điều

trên không còn đúng.

Ví dụ : Digital gắn vào protein, nhưng còn gắn mạnh vào tổ chức tim ( Gấp 5 lần protein huyết tương )

tác dụng rõ ở tim.



BÀI 3. ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

1. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc

- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M ≤ 600. Chúng đều là các acid hoặc các

base yếu.

- Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P M = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn (như

alteplase- tPA- là protein có P M = 59.050). Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000. Để gắn "khít" vào

1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc

hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh nghiệm cho thấy P M

nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để

tới nơi tác dụng.

Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích

(-)) và một proton (H +).

C8H7O2COOH ↔ C8H7O2COO + H+

Apirin trung tính Aspirin anion Proton

Một số thuốc là base yếu : là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+))

bằng cách kết hợp với 1 proton:

C12H11ClN3NH3 ↔ C12H11ClN3NH2 + H +

Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tính

- Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để: Tan được trong nước (dịch

tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu. Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây

ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid .

Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong mỡ

thích hợp.

- Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình

Hend erson-HasselbACh:

K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa

pKa dùng cho cả acid và base. pKa +pKb=14

Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và

ngược lại.

Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở

dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch tán

được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0. Nói chung, một thuốc phân tán tốt,

dễ được hấp thu khi Có trọng lượng phân tử thấp

Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường.

Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước)

Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào

1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc

Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (1 00- 200), tan được trong nước nhưng không tan được

trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ

tĩnh. Ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7 - 9Å, vì thế nhiều

thuốc không vào được thần kinh trung ương.

1.3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ). Những phân tử thuốc tan



được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp.

Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng . Chất

ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng.

Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi

trường.

Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gian 2 là huyết tương có

pH = 7 (H.1)



Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có:

Ở gian 1 (dạ dày):

[ R- COOH ]

log = --------------- 4 - 1 = 3; Log của 3 = 1000

[ R - COO- ]

Ở gian 2 (máu):

[ R- COOH ]

log = --------------- 4 - 7 = - 3; Log của - 3 = 1/1000

[ R - COO- ]

Vì chỉ phần không ion hóa và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ

chuyển từ gian 1 (dạ dày) sang gian 2 (máu) và được hấp thu.

Trị số pKa của một số thuốc là acid yếu và base yếu được g hi ở bảng1. Nên nhớ rằng base có pKa

cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu.

cid yếu pKa Base yếu pKa

Salicylic acid

Acetylsalicylic acid Sulfadiazin

Barbital

Boric acid

Reserpin 6.6 Codein 7.9 Quinin 8.4 Procain 8.8 Atropin 9.

Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu (ở nhiệt độ 250C) Như vậy,

salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Quabảng này cho

thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi

pH của môi t rường. Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) là một acid yếu có pKa = 7,2; nước

tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50%. Khi nâng pH của nước tiểu

lên 8, độ ion hóa của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được

dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 3 1,4% để base hóa nước tiểu,

thuốc sẽ bị tăng thải trừ. Đối với một chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí

phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và

độ hòa tan của khí mê trong máu.

1.4. Vận chuyển tích cực

Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất vận chuyển"