Phương pháp nghiên cứu

Header Page 7 of 161.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1. Đặc điểm cấu tạo

2-Thioxoimidazolidin-4-one là dẫn xuất của imidazole – một dị vòng 5 cạnh chứa

2 nguyên tử nitơ ở vị trí 1,3 với 2 nhóm thế thion (C=S) và carbonyl (C=O) ở vị trí số 2

và số 4 với công thức cấu tạo như sau:

O



4



HN 3



5



2



1



NH



S



2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one

Dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one được tổng hợp thông quá trình biến đổi cấu

trúc của các hydantoin và dẫn xuất của chúng. Tính chất hóa học của hydantoin và các

dẫn xuất của chúng đã được nghiên cứu trong hơn 140 năm qua. Các dẫn xuất của

hydantoin được xem là nhóm dược liệu quan trọng với hoạt tính sinh học cao. Trong

những thập kỷ qua, quá trình nỗ lực nghiên cứu trong ngành công nghiệp dược liệu đã

biến đổi cấu trúc của hydantoin và dẫn xuất của chúng. Bằng cách biến đổi ấy, người ta

đã chế tạo được loại dược phẩm.1-aminohydantoin và đưa vào thị trường. Nitrofurantoin

là một thuốc kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, trong khi

Dantrolene là một loại thuốc giãn cơ xương khá phổ biến [1]. 1-Aminohydantoin,

Azimilide là loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị rối loạn nhịp tim [1]. Phenytoin, thực chất

là 5,5-diphenyl-imidazolidin-2,4-dione, là một thuốc chống co giật sử dụng để điều trị

bệnh động kinh [1].



7



Footer Page 7 of 161.



Header

Page 8 of 161.

Sulfahydantoin

hoạt động như một chất ức chế serine protease [1] và

glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin



được



thấy



là



ức



chất



chế



glycogen



phosphorylase của cơ và gan có hiệu quả [1].

O



O



NO2

HN

N

H



HN

N

H



N

N



O



N

N



H

NH

N

O



O



Hydantoin



Nitrofurantoin



O



O

OEtt



O

HN



HN NH2.HCl

NH2



HN



NH



O



N



O



H, EEtt3NN

EEttOH,

O



O



N

R

S

NC

R''N

CS

R



O



xtt:: H

H55P

PM

MO

O1

V22O

O4

x

10

0V

4

EttO

orr C

Ho

OH

H3C

CH

CN

E

3 N



RR



N

HH



O



O

NH

R== CH3, C2H5, C6H5

RR''== C2HH5, C6HH5



OEEtt



NN



RH N

O



N



S



R'



Phenytoin



Thiohydantoin



Hình 1: Hydantoin và một số dẫn xuất

Thiohydantoin (2-Thioxoimidazolidin-4-one) là dẫn xuất của imidazolidine có

hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm...), kháng

ung thư, kháng viêm, kháng HIV, chống tăng huyết áp...[2]. 2-Thioxoimidazolidin-4-one

cũng được thấy trong thành phần của thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin

và điều trị chức năng tim mạch[3]. Ví dụ như, 5-[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)methylidene]2-thioxoimidazolidin-4-one (A) đã được sử dụng với tác dụng chống HIV [4]; 4methylene-2-thiohydantoin (B) thể hiện khả năng kháng Cycline Dependant Kinase

(CDK) và hoạt động chống Leishmanial [4]; Hợp chất C được khẳng định có vai trò tích

cực trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt [4]; trong khi đó 3-[(1-methyl-2,6-diphenyl

piperidin-4-yliden)amino]-2-thiohydantoin (D) đã được chứng minh có hoạt tính kháng

khuẩn rất đáng quan tâm [4].

8



Footer Page 8 of 161.



Header Page 9 of 161.

O



H

N



S



S



NH



R

N



NH



O



N

H



Ar

R= ankyl, phenyl



A



B



CH3



S



N



R

N



Ar



N



S



R1

O



R2

R= ankyl, phenyl

C



N

HN



N

O



D



Hình 2: Một số dẫn xuất của thiohydantoin

Từ những nghiên cứu về hydantoin và thiohydantoin, trong nhiều năm qua, các

nhà nghiên cứu đã tìm cách tổng hợp nhiều hợp chất có chứa dị vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one theo nhiều phương pháp khác nhau.

Các tác giả [4] đã tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one từ N-aryl hoặc Nalkylmaleimide và semicarbazide hydrochloride, sau đó đem sản phẩm thu được phản

ứng với ethyl hoặc phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH hoặc CH 3 CN với sự có

mặt của H 5 PMO 10 V 2 O 4 như là chất xúc tác:



9



Footer Page 9 of 161.



CH3



Header Page 10 of 161.



O

O



CH3



NH2NHCSNH2

EEttaannool



O



N

O



NHHCSNHH2



O



ClCH2COOEtt/AccONaa



N N

O



O



O



S



CH3



S



CH3



NCOCH3



NN NN

AAcc2O

O



O



NH



O



Trong nghiên cứu này, các tác giả đã thay đổi các dung môi phản ứng phản ứng

khác nhau trong điều kiện có hoặc không có H 5 PMO 10 V 2 O 4 làm xúc tác, cũng như khảo

sát thời gian xảy ra phản ứng để tìm ra điều kiện phản ứng tối ưu, sau đó đánh giá khả

năng kháng khuẩn của các sản phẩm thu được. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6 sản phẩm

chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one thu được đều có khả năng kháng ít nhất một

trong 4 loại vi sinh vật E.coli, Staphylococcus faecalis, Enterococcus faecalis,

Pseudomonas aeruginosa.

Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one là cho thiosemicarbazone – sản phẩm của phản ứng ngưng tụ

giữa thiosemicarbazide với các aldehyde – tác dụng với ethyl chloroacetate khi có mặt

natri acetate:



10



Footer Page 10 of 161.



Header Page 11 of 161.

CHO



HC



N



NH2NHCSNH2

R



Etanol



O



S

H

N



NH2



HC



N3



N



ClCH2COOEt/AcONa



4



5

1

2 NH



S



R



R



Hợp chất chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one được tổng hợp theo phương

pháp trên có thể sử dụng dãy chất ban đầu là các aldehyde chứa vòng thơm hoặc các hợp

chất carbonyl khác.

Sử dụng phương pháp này, các tác giả [5] đã tổng hợp được một số dẫn xuất chứa

dị vòng chất 2-thioxoimidazolidin-4-one theo sơ đồ tổng hợp sau:

NH2



S

O



N



N

R1



CH3



(1)



N



NH2NHCSNH2

R2



EtOH



NH



R1



CH3



R2



(2)

ClCH2COOEt/AcONa



3a: R1= H, R2 = H

3b: R1= Cl, R2 = Cl

3c: R1= OH, R2 = OH

3d: R1 = OCH3, R2 = OCH3

3e: R1 = NO2, R2 = NO2

3f : R1 = N(CH3)2, R2 = N(CH3)2



H

N



S

N



R1



N



N

3

( ) CH3



O



R2



11



Footer Page 11 of 161.



Header Page

12 các

of 161.

Trong

hợp chất đã tổng hợp được, ngoại trừ (3d) chỉ kháng được S.aureus,

E.Coli, các hợp chất còn lại đều kháng được S.aureus, E.faecalis, E.Coli, P.aeruginosa.

Sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one theo phương pháp

trên, các nhà nghiên cứu còn nghiên cứu chuyển hóa các chất này, trong đó phương pháp

thường thấy là đưa các nhóm thế vào hai vị trí 1 và 5 trên vòng imidazonlidine.

Vị trí số 5 trên vòng imidazonlidine là vị trí của nhóm methylene linh động, các

tác giả [6] đã thực hiện phản ứng ngưng tụ để gắn một aldehyde chứa vòng thơm vào vị

trí này, sau đó dùng hydroxyl amine để đóng vòng isoxazole hoặc dùng phenyl hydrazine

để đóng vòng pyrazol theo sơ đồ phản ứng dưới đây:

O



S

CHO



HC



N



H

N



NH2



HC



N3



N



ClCH2COOEt/AcONa



NH2NHCSNH2



4



5

2 1NH



S



Etanol



Cl



Cl

RCHO



Cl



S



S

NH



HC



N



HC



N



N



C6H5-NH-NH2



N N



N



H

NH



O



Cl



NH2OH.HCl



R

R

Cl



S

NH

HC



N



N

N O



Cl



R



12



Footer Page 12 of 161.



Header Page

13tàiofliệu

161.

Theo

[7], các nhà nghiên cứu sử dụng các tác chất khác nhau là ethyl 3chloropropionate, dimethyloxalate, muối diazonium trong các dung môi và điều kiện

khác nhau để định hướng và gắn các nhóm vào vị trí số 1 hoặc vị trí số 5 trên vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one.

S

H3C



H3C



O



S



N

N

H



NH2NHCSNH2



NH2



S



Etanol

CH3



CH3

ClCH2COOEt/AcONa

S

H3C



N



2

N3 1NH

4 5



SO



CH3



DMF

ONa/

c

A

t/

OE

H 2CO

C

H

ClC 2



N



H3C

N



N



SO



N+Cl-



(COOCH3)2/ Na/ Xylene

S



O



S

H3C



ArN



N



OEt



N



S

H3C



NH



SO



N



N



NH



O

OEt



SO



N N Ar



O

CH3



CH3



CH3



Nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 trên vòng 2-thioxo-imidazonlidin-4-one có tính

nucleophile. Vì thế, có thể gắn nhóm –CO-CH 3 vào vị trí số này trên cơ sở phản ứng acyl



13



Footer Page 13 of 161.



Header

161.

hóaPage

amin, 14

thựcofhiện

bằng cách đun hồi lưu hợp chất chứa dị vòng thioxoimidazolidin-4one với anhydride acetic.

Theo tài liệu [8], sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazolidine-4-one, các

tác giả dùng anhydride acetic để gắn nhóm (-CO-CH 3 ) vào vị trí số 2, sau đó ngưng tụ

tiếp với aldehyde có chứa vòng thơm để gắn gốc arylidene của aldehyde này vào carbon

ở vị trí số 5. Tác giả cũng đã thực hiện tổng hợp sản phẩm cuối theo trình tự ngược lại tức

là gắn aldehyde có chứa vòng thơm vào vị trí số 5 trước, sau đó mới acyl hóa để gắn gốc

(-CO-CH 3 ) vào vị trí số 1.



S

Ph



N



O



N

N



C

S



S

2



N3



Ac2O



4



1NH

5



(4) O



S



ArCHO



4-ClC6H4CHO



AcONa

AcOH



S



O

Ph



N

N



NH2



N



O



(5)



NH



Ph

N



Ph



PhCH C



ClCH2COOEt/AcONa



NH2NHCSNH2



Ph CH CHCHO



N

N



N



NH



Ac2O

O



C6H4Cl-4



(6)



O



Ar



(7)



Các hợp chất (4), (6), (7) có khả năng kháng cả 5 loại vi sinh vật Eshrsia,

Staphylococcus, Proteus, E.coli, Salomonella. Hợp chất (5) có khả năng kháng Eshrsia,

Staphylococcus, E.coli, Salom onella .

14



Footer Page 14 of 161.



Header Page

15các

oftài161.

Theo

liệu [9], bằng cách sử dụng hợp chất có nhóm cacbonyl ban đầu là 3acetyl coumarin sử dụng quy trình tổng hợp tương tự, các nhà nghiên cứu cũng tổng hợp

được hợp chất có gắn nhóm acetyl vào dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one ở vị trí

nguyên tử nitơ số 1 .



O

S



HH

HC N N



HC N N



NH2



NH

CH3COONaa



++ ClCH2COOC2H5



++ C2H5OH++ HCl



S



Ettaannool



R



RR



Sử dụng các aldehyde có chứa vòng thơm, các tác giả [10] cũng tổng hợp được

dẫn xuất của thiohydantoin theo cách tương tự.

S

CHO



HC



R1



H

N



N



C



NH2



R1

NH2NHCSNH2



R2



S



O

N



HC



N



C



CH3



ClCH2COOEt/AcONa



R2



S

NH



N

HC



R1



N



N



R1



O



O



Ac2O



R2

R2



15



Footer Page 15 of 161.



Header

Page

16 oftương

161.tự, sử dụng tác chất ban đầu là 4’-methylacetophenone, các tác giả

Bằng

quy trình

[11] đã tổng hợp hợp được dẫn xuất của thiohydantoin và khảo sát hoạt tính sinh học của

chúng.

S

CH3



NH2NHCSNH2



H3C



N

H3C



O



ClCH2COOEt



O



N

N



N



CH3



Ac2O



S

N



H3C



CH3



N



NH



CH3



O



(10)



NH2



CH3

(8)



S

H3C



N

H



(9)



O



O



H

S

S



O



N

H3C



N



N



CH3



CH3

O

(11)



S



Các hợp chất (8), (9), (10), (11) đều thể hiện hoạt tính sinh học, trong đó chất (8)

có khả năng kháng Staphylococcus faecali, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Aspergillus

fumigatus, Geotrichum candidum, Candida albicans; các chất (9), (10), (11) có khả năng

kháng cả 8 loại vi sinh vật kiểm định là Staphylococcus faecali, Bacillus



ubtilis,



Pseudomonas aeruginoca, Escherichia coli, Aspergillus fumigatus, Geotrichum

candidum, Candida albicans và Syncephalastrum racemousum.

Trong tài liệu [12], các tác giả đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa nhóm acetyl

của dị vòng thiahydatoin bằng phương pháp tương tự. hình:



16



Footer Page 16 of 161.



Header Page 17 of 161.



HO

COCl



MeO



CHO

OMe



Pyridine/DMF



CO2



CHO



NH2NHCSN

H2

Etanol

S



MeO



CO2



H

N



N



C

H



NH2



C



ClCH2COOEt/ AcONa

S

MeO



CO2



C

H



N



(12)



N



NH



O



Ac2O

S

MeO



CO2



N



C

H



N



O

N



(13)

O

n

A hydrideMeO

Benzen khan

S

MeO



HC

A= O

C

O



N



O

C



,

O



H

C N

O

C O,

C



CO2



O



A



N



(14)



O



H

C N

O

C O or O

C



O

N



CH3



H

C N

O

C O

C



Kết quả chỉ ra rằng hợp chất (12) có khả năng kháng Bascillus cereus (G+),

Escherichichia coli (G-), hợp chất (13) có khả năng kháng cả 4 loại vi sinh vật

Staphylococus aureus (G+), Bascillus cereus (G+), Escherichichia coli (G-) và

Psenudomonsaeru ginosa (G-), hợp chất (14) chỉ có khả năng kháng Bascillus cereus

(G+).

17



Footer Page 17 of 161.