Sự tạo thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ hydrazide và TMTD có lẽ đã xảy ra như sau:

Header Page 34 of 161.

H

Ar

Ar



C



NH



NH



O



C

S



N



C



CH3



Ar



NH

NH



S

S



Ar



O

S



(H3C)2HN



N



N

NH



O



O



CH3



(H3C)2N



Ar



N



N



N

O

SH



Phân tích cấu trúc:

4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR)



Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)

So sánh với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện

vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 và ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị

của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH 2 ; đồng thời cũng không xuất hiện vân hấp thụ

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm-1 như ở hydrazide, xuất hiện

vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm-1. Bên cạnh đó, trên phổ

IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C của vòng

thơm, dao động của nhóm O-H ở 3441cm-1.



Footer Page 34 of 161.

33



Header Page 35 of 161.



Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng. Để có kết luận chính



xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng

hưởng từ proton 1H-NMR của chúng.

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR.



2a

OH

2

3

4



N

1



7



N

O



8



9

SH



6

5

I



Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất (5)

Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có

tổng cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1: 1 : 1 : 1, các tín

hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5).

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy

kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu δ =

10,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H9 của nhóm –SH.



Footer Page 35 of 161.

34



Header Page 36 of 161.

2a

OH

2

3

4



N



N

1



7



O



8



9

SH



6

5

I



Hình 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5)

Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene.

• Tín hiệu doublet ở δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H3 . Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách 3J = 8,5 Hz do sự tương

tác với proton của H4.

• Tín hiệu doublet - doublet ở δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy

kết cho proton H4 . Tín hiệu này tham gia tương tác spin – spin đồng thời với 2

proton H3 và H6 nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó H3 ở vị trí ortho

so với H4 tách mạnh hơn (3J = 8,5 Hz ), còn H6 ở vị trí meta thì tách yếu hơn (4J =

2,5 Hz).

• Tín hiệu doublet ở δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H6 . Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách 4J = 2,5 Hz do sự tương

tác với proton H4 ở vị trí meta với nó.

Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene

trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí

ortho với nhóm OH.

4.2.3 Phổ cộng hưởng từ proton 13C-NMR

Trên phổ 13C-NMR của hợp chất (5) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp

chất (5).



Footer Page 36 of 161.

35



Header Page 37 of 161.



2a

OH

2

3

4



N



N

1



7



8



O



9

SH



6

5

I



Hình 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (5)

Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của hợp chất (5) được tóm tắt trong bảng 2 dưới đây:



2a

OH

2

3

4



N

1



7



N

O



8



9

SH



6

5

I



C1



C2



C3



C4



C5



C6



C7



C8



112,0



156,1



119,6



141,5



80,7



136,7



158,3



177,1



13



C-NMR



4.2.4 Phổ khối lượng MS



2a

OH

2

3

4



N



N



1 7

O



8



9

SH



6

5

I



Hình 7: Phổ MS của hợp chất (5)



Footer Page 37 of 161.

36



Header Page 38 of 161.



Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 5).



Phổ MS của hợp chất (5) C 8 H 5 O 2 N 2 SI (M=319,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H)+

= 320,9186. Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.

5. Tổng hợp N-aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2yl]thio}acetamide (6a-f)

Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2yl]thio}acetamide (6a-f) được tổng hợp qua phản ứng thế nucleophile của (5) với các

chloroacetamide khác nhau. Việc tổng hợp được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp

các amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả trong tài liệu [32].

5.1 Cơ chế phản ứng

Trong môi trường kiềm, phản ứng giữa thiol với dẫn xuất halogen xảy ra theo cơ

chế S N 2:

OH



N



N



OH

SH



O



N



N

SNa



O



H2O



NaOH



I



I



H



H

C



OH



N



OH



N



O



SNa



O



C



H

Cl



C



O



H



N

C



N



Cl

O



Châm



S



NHAr

NHAr



I

I



OH



N



N

O



S



H2

C



C

O



I



Phân tích cấu trúc



Footer Page 38 of 161.

37



NHAr



Header Page 39 of 161.



5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR)



OH



N



N

O



SCH2CONH



CH3



I



Hình 8: Phổ IR của hợp chất (6a)

So với phổ IR của hợp chất (5), phổ IR của các hợp chất (6a-f) không còn xuất

hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm-1 đồng thời xuất

hiện thêm vân phổ ở vùng 1659 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O trong

nhóm amide. Ngoài ra, các tần số hấp thụ của các liên kết C-H thơm, C-H no cũng được

thấy trên phổ (xem ví dụ ở hình 6). Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-f) được tóm

tắt trong bảng 2 dưới đây:

Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-f)

Hợp chất



ν (cm-1)



Y

NH



Csp2-H



C=O



C=N và C=C



C-I



6a



4-CH 3



3309



3063



1658



1543



1613



517



6b



4-H



3317



3060



1658



1551



1604



547



6c



4-NO 2



3387



3016



1697



1566



1620



501



6d



4-OC 2 H 5



3279



3050



1658



1535



1612



548



6e



2-CH 3



3235



3039



1658



1573



1612



540



Footer Page 39 of 161.

38



Header Page 40 of 161.



Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amide (6a-f). Để có kết luận



chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ

cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC của chúng.

5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e)

Các nhóm OH và nhóm SH trong phân tử hợp chất (5) đều có thể đóng vai trò tác

nhân nucleophile cho phản ứng thế Cl trong phân tử chloroacetamide song nhóm SH có

tính acid và tính nucleophile mạnh hơn nên sẽ dễ dàng tham gia phản ứng và tạo thành

sản phẩm S-thế. Để xác nhận cấu trúc của sản phẩm, ngoài phổ 1H-NMR,13C-NMR của

hợp chất (6a-e) chúng tôi còn ghi phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a,c) (xem phụ lục

1 đến 14). Để tiện cho việc quy kết các tín hiệu, chúng tôi quy ước đánh số vị trí của các

nguyên tử như sau:

2a



N



OH

2

3

4



N



13

9



1



7



O



8



10 11



14



12



15



SCH2CONH

17



6



Y



16



5



I



Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-f) đều xuất hiện đầy đủ các

tín hiệu với cường độ như dự kiến

Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện.

Tín hiệu singlet xuất hiện trong vùng trường trung bình δ = 4,32 ppm có cường độ

bằng 2 được quy kết cho H9, từ đó dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu trên

phổ 13C-NMR của C9 ở δ = 36,8 ppm. Dựa vào phổ HMBC xác định carbon tạo tín hiệu

giao với tín hiệu của H9 và vừa giao với tín hiệu của H11 là của carbon carbonyl (C10), có

độ dịch chuyển là δ = 164,5 ppm trên phổ 13C-NMR. Ngoài ra trên phổ HMBC xác định

carbon tạo tín hiệu giao với tín hiệu của H9 là C8 có độ dịch chuyển là δ = 163,2 ppm trên

phổ 13C-NMR.

Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong

vùng trường yếu nhất với độ dịch chuyển là δ = 10,56 ppm và δ = 10,33 ppm là của các

proton linh động H2a, H11. Trên phổ HMBC, tín hiệu ở δ = 10,33 ppm tạo tín hiệu giao với

tín hiệu nằm ở trường yếu nhất (δ = 164,5 ppm) trên phổ 13C-NMR có δ = 10,33 ppm trên



Footer Page 40 of 161.

39



Header Page

41 of 161.

1



phổ H-NMR là của H11 và tín hiệu có δ = 10,56 ppm trên phổ trên phổ 1H-NMR là của



H2a. Dựa vào phổ HMBC xác định carbon tạo tín hiệu giao với tín hiệu của H2a là C2 có

độ dịch chuyển là δ = 163,0 ppm trên phổ 13C-NMR.

Tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz) có cường độ bằng 1 với độ dịch chuyển δ = 6,9 ppm

được quy kết cho H3. Dựa vào phổ HMBC xác định được tín hiệu carbon C3 tương ứng ở

δ = 119,6 ppm.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (3J = 8,5 Hz, 4J = 2,5 Hz) có cường độ

bằng 1 ở δ = 7,7 ppm được quy kết cho H4. Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được C4

ở độ dịch chuyển δ = 141,4 ppm trên phổ 13C-NMR.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet (4J= 2,5 ppm) có cường độ bằng 1 được quy

kết cho H6 với độ dịch chuyển δ = 7,98 ppm. Trên phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với

carbon gắn trực tiếp với nó là C6 có δ = 136,5 ppm.

Do các hợp chất 6a đến 6e có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của

6a, chúng tôi cũng xác định các tín hiệu của proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 11 của

các hợp chất còn lại trên các phổ 1H-NMR và



C-NMR với các đặc điểm tương tự về



13



cường độ tín hiệu, hình dạng và độ chuyển dịch hóa học. Kết quả được biểu diễn ở bảng

3, 4.



2a



N



OH

2

3

4



N



13

9



1



7

6



O



8



10 11



14



12



15



SCH2CONH

17



15a



CH3



16



5



I



Hình 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6a)

Ở vùng trường mạnh trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a có tín hiệu singlet có

cường độ tương đối bẳng 3 có độ dịch chuyển ở δ = 2,25 ppm được quy kết cho H15a; tín



Footer Page 41 of 161.



40



Header Page 42 of 161.



hiệu này cũng tạo tín hiệu giao với tín hiệu của carbon C15a ở vùng no (có δ = 20,4 ppm)



trên phổ HSQC.

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn xuất hiện tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz) có

cường độ tương đối là 2 ở δ =7,45 ppm. Tín hiệu này tạo peak giao với tín hiệu của

carbon có độ dịch chuyển là δ =119,2 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại

tạo peak giao với tín hiệu của H11 trên phổ HMBC. Như vậy, các tín hiệu vừa nêu phải là

của các proton H13,17 và C13,17 tương ứng.

Tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz), cường độ tương đối là 2 còn lại có độ dịch chuyển δ

= 7,12 ppm vì thế phải là của các proton H14,16. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín

hiệu của C14,16 với độ dịch chuyển là δ =129,2 ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ

HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C14,16 với các proton H15a (3H,

singlet) ở cách 3 liên kết.



Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6a).



Footer Page 42 of 161.

41



Header Page 43 of 161.



 Hợp chất 6b:



OH



N



N

O



SCH2CONH



I



.

Hình 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6b).

Với hợp chất 6b, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín

hiệu doublet (3J = 8,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,58 ppm. Chúng tôi quy kết

tín hiệu này cho các proton H13,17 (chỉ tương tác spin – spin với H14 hay H16 tương ứng).

Với phổ carbon 13, tín hiệu của C13,17 xuất hiện ở δ =119,18 ppm.

Tín hiệu có cường độ tương đối là 2, dạng doublet - doublet (3J 1 = 8,0 Hz, 3J 2 =

7,5 Hz) ở vùng thơm trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6b với δ = 7,32 ppm được chúng tôi

quy kết cho các proton H14,16 – các proton tương tác đồng thời với 2 proton không tương

đương ở vị trí ortho với chúng. Trên phổ 13C-NMR tín hiệu của C14,16 có độ dịch chuyển

δ = 123,65 ppm.



Tín hiệu doublet ở δ = 7,07 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H15. . Tín hiệu này bị proton H14,16 tách thành dạng doublet với hằng số tách 3J =

7,5 Hz. Trên phổ carbon 13, C15 có độ dịch chuyển δ = 128,81 ppm.

Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3.



Footer Page 43 of 161.

42



Header Page 44 of 161.



OH



N



N

O



SCH2CONH



I



Hình 12: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6b)

 Hợp chất 6c:

Với hợp chất 6c, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín

hiệu doublet (3J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,83 ppm. Chúng tôi quy kết

tín hiệu này cho các proton H13,17 (chỉ tương tác spin – spin với H14 hay H16 tương ứng).

Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu của C13,17 với độ dịch chuyển là δ =118,96

ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín

hiệu của C13,17 với các proton H11 (1H, singlet) ở cách 3 liên kết.

Tín hiệu có cường độ tương đối là 2, dạng doublet (3J = 9,0 Hz) ở vùng thơm trên phổ 1HNMR của hợp chất 6c với δ = 8,22 ppm được chúng tôi quy kết cho các proton H14,16.

Trên phổ HSQC xác định tín hiệu của C14,16 có độ dịch chuyển δ = 125,03 ppm.



Footer Page 44 of 161.

43