KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



rằng Pyridine + H2O là một hệ dung môi lý tưởng hòa tan toàn bộ các hợp

chất 3, 4, 5 ở tỷ lệ lớn.

 Để lý giải cho sự vắng mặt kết tủa nói trên, chúng tôi cũng đưa ra giả

thuyết: giữa hợp chất 3, 4 và dung môi pyridine có sự tạo muối (acid + base

hữu cơ) và muối này tan trong nước. Tương tự như vậy, hợp chất 5 dư sau

phản ứng đã bị thủy phân (do sự có mặt của H 2O là sản phẩm, tạo thành

phthalic acid có khả năng tạo muối tan với pyridine. Trên cơ sở đó, chúng tôi

sử dụng HCl và H2SO4 để đẩy pyridine ra khỏi các muối, tạo thành các acid

mong đợi: 3, 4 và phthalic acid. Tuy nhiên ngay cả khi pH dung dịch ≤ 7, vẫn

không có kết tủa nào tạo ra. Chúng tôi cho rằng các chất 3, 4, 5 không chỉ tạo

muối với pyridine mà chúng còn kết hợp với nhau tạo thành 1 hỗn hợp tan và

tan được trong nước nên không thể kết tủa ra

 Chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm về giảm lượng dung môi sử dụng.

Kết quả cho thấy các trường hợp sử dụng lượng ít dung môi pyridine hơn cho

hiệu suất sản phẩm thấp hơn. Chúng tôi cho rằng: nếu lượng dung môi

pyridine không đủ để tạo hỗn hợp đẳng phí với toàn bộ lượng H 2O sinh ra (tỷ

lệ mol tạo hỗn hợp đẳng phí là pyridine:nước=1:3), lượng nước còn lại sẽ tác

dụng với tác nhân Ac2O ở giai đoạn sau, làm giảm lượng tác nhân, từ đó gây

giảm hiệu suất sản phẩm.

 Chúng tôi tiến hành thay đổi dung môi pyridine bởi các dung môi khác

có độ sôi gần tương đương: 1,4-dioxane, DMF (dimethyl formamide) nhằm

tránh việc tạo liên kết bền giữa dung môi – chất tan. Tuy nhiên khi theo dõi

tiến trình phản ứng trên sắc ký bản mỏng thì không nhận thấy dấu hiệu chứng

tỏ phản ứng đã xảy ra. Chúng tôi cũng xác định điểm chảy của phần rắn thu

được trong hỗn hợp sau phản ứng thì nhận thấy không phải hợp chất mong

đợi. Trong trường hợp này, chúng tôi cho rằng 1,4-dioxane và DMF không

đáp ứng đầy đủ vai trò của dung môi pyridine trong phản ứng: dung môi Nacyl hóa. Chúng tôi đã sử dụng 4-DMAP kết hợp với hai dung môi trên để

xúc tác cho quá trình N-acyl hóa. Tuy nhiên, vượt hơn cả sự mong đợi, 4DMAP xúc tác tất cả các hướng acyl hóa, kết quả cho thấy trên sắc ký bản

mỏng: xuất hiện nhiều vệt sát nhau, liên tiếp kéo dài. Khi xác định điểm chảy

của cặn rắn sau phản ứng nhận thấy không phải hợp chất 3 như mong đợi.

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



69



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Cơ chế phản ứng:



Với tất cả những thất bại trên chúng tôi đã suy nghĩ, phân tích cơ chế

phản ứng tạo thành hợp chất 3 như trên và có một số giả thuyết như sau:

 Tại thời điểm kết thúc phản ứng, sẽ thu được hỗn hợp giữa chất

trung gian 3’ như trên và hợp chất 3 ở trạng thái cân bằng. Cả 2 hợp chất này

tạo liên kết bền với pyridine và liên kết này không thể phá được bằng việc

đưa acid vô cơ (HCl, H2SO4) vào như đã làm. Liên kết bền này làm tồn tại

dạng chất tan tốt trong pyridine và nước.

 Trong quá trình cất dung môi pyridine, tại thời điểm ban đầu, H 2O

(tạo thành sau phản ứng) sẽ tạo hỗn hợp đẳng phí với pyridine và bị cất ra,

gây chuyển dịch cân bằng, tạo ra 3 nhiều hơn. Vì vậy, trong thời gian cất

pyridine, phản ứng vẫn tiếp tục diễn ra.

Trên cơ sở giả thuyết đó, chúng tôi quyết định không tách 3 mà tiến

hành cất pyridine sau đó cho Ac2O vào để thực hiện đóng vòng tạo anhydride.

Chúng tôi cho rằng khi cất pyridine phải đảm bảo cất kiệt H 2O vì lượng H2O

dư sẽ tác dụng với Ac2O, làm giảm lượng tác nhân Ac2O trong giai đoạn 2.

1.1.2. Giai đoạn 2

Khi thực hiện giai đoạn 2 (loại nước để đóng vòng tạo anhydride), có

một số vấn đề cần lưu ý:

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



70



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



 Tại thời điểm ban đầu của phản ứng, thường xuất hiện sự sôi mãnh liệt

diễn ra trong khoảng 1 phút sau đó dừng. Có thể lý giải rằng sự sôi này gây ra

bởi nhiệt tạo thành từ hai phản ứng sau:

1. 3  2 + H2O + Q1

2. H2O + Ac2O  2AcOH + Q2

Tại thời điểm ban đầu của phản ứng, do nồng độ các chất tham gia phản ứng

cao nên tốc độ hai phản ứng này diễn ra nhanh, dẫn tới sự tỏa nhiệt nhanh.

Lượng nhiệt này làm sôi mạnh dung dịch. Sau khoảng 1 phút, tốc độ phản

ứng đã giảm, lượng nhiệt tỏa ra không nhanh và mạnh như ban đầu nên không

còn hiện tượng sôi mãnh liệt nữa.

 Chúng tôi cũng tiến hành thử nghiệm giảm lượng dung môi Ac 2O sử dụng

nhưng kết quả cho thấy hiệu suất sản phẩm thu được giảm đi. Vì lượng Ac 2O

sử dụng bao gồm: lượng cho phản ứng loại nước + lượng phản ứng với nước

tạo AcOH. Nếu lấy ít đi, lượng dành cho phản ứng loại nước tạo anhydride

không đủ, làm hiệu suất phản ứng giảm rõ rệt.

 Sau phản ứng, tiến hành cất ½ lượng dung môi. Nếu cất ít hơn thì không

đảm bảo độ quá bão hòa để sản phẩm kết tinh ra toàn lượng. Nếu cất quá

nhiều dung môi, sẽ thu được một hỗn hợp đặc, quánh, nên hợp chất 2 không

thể kết tinh ra (do sản phẩm chính và tạp chất đều ở nồng độ quá bão hòa).

 Dung môi diethyl ether (Et2O) được sử dụng để tinh chế sản phẩm. Dung

môi này có độ hòa tan thấp đối với sản phẩm 2, tan lẫn với AcOH/Ac2O và

pyridine nên có thể dùng để rửa 2. Mặt khác, do Et2O dễ bay hơi nên làm cho

sản phẩm sau rửa có độ tơi, xốp cao, dễ lọc, ít bị mất mát (do bám vào các

dụng cụ). Chúng tôi cũng đã thử sử dụng H2O để ngâm rửa sản phẩm nhằm

loại AcOH/Ac2O và pyridine, tuy nhiên H2O có khả năng hòa tan 2 lại gây

thủy phân cho chất này. Đồng thời 2 rửa với H2O không có được độ tơi xốp

như đối với Et2O. Chính vì vậy, chúng tôi đã chọn Et 2O làm dung môi tinh

chế lần 1 cho hợp chất 2.

 Kết tinh lại: Dựa trên tài liệu [26], chúng tôi đã thực hiện kết tinh lại với

dung môi ethyl acetate. Tuy nhiên, khả năng hòa tan của dung môi này với 2

thấp (ngay cả ở nhiệt độ sôi), do đó cho hiệu suất kết tinh không cao. Mặt

khác, kết tinh bằng dung môi ethyl acetate cho tinh thể nhỏ, vụn, không tơi

xốp. Chúng tôi đã thử nghiệm với dung môi acetone và nhận thấy:

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



71



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



o Khả năng hòa tan 2 tốt hơn dung môi ethyl acetate.

o Tinh thể thu được khi kết tinh với acetone là tinh thể màu trắng,

hình kim, có độ tơi, xốp cao.

Tuy nhiên dung môi acetone có nhược điểm là dễ bay hơi ngay cả ở

nhiệt độ thường do đó không phù hợp cho việc lọc nóng. Chúng tôi đã khắc

phục nhược điểm này bằng cách gạn lấy dịch. Dịch này được làm lạnh để kết

tinh ở nhiệt độ phòng, sau đó tiếp tục được làm lạnh bằng nước đá. Tinh thể

thu được trắng hơn vì đã loại bỏ được pyridine dư (gây màu vàng cho 2 trước

kết tinh lại).

 Hợp chất 2 khi xác định điểm chảy, quan sát thấy hai khoảng điểm chảy

khác nhau ở trên và dưới 2000C. Tham khảo trong các tài liệu đã công bố về

độ chảy của hợp chất này, chúng tôi thấy rằng có tài liệu chỉ công bố 1

khoảng điểm chảy ở trên hoặc dưới 2000C, có tài liệu công bố đồng thời hai

khoảng điểm chảy này. Theo chúng tôi, có thể đó là do 2 tồn tại ở hai dạng

cấu trúc tinh thể khác nhau hoặc tinh thể của 2 tồn tại ở dạng khan và dạng

ngậm nước. Trong quá trình đo điểm chảy, chúng tôi đã quan sát thấy hai

dạng tinh thể khác nhau này.

1.2. Về điều chế thalidomide 1



Phản ứng điều chế thalidomide 1 thực hiện ở điều kiện hỗn hợp các chất

tham gia phản ứng đều nóng chảy, do đó phải đảm bảo yêu cầu khuấy trộn và

điều nhiệt. Nếu quá nhiệt, các chất trong hỗn hợp phản ứng sẽ bị cháy, bị

phân hủy.

Giả thuyết về cơ chế phản ứng:

Chúng tôi cho rằng đây là một quá trình liên hợp nhiều bước với nhiều

phản ứng:

 Bước 1: Urea nóng chảy sau đó phẩn hủy thành NH3 và isocyanic acid:

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



72



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



 Bước 2: NH3 phản ứng với (2) tạo amide



Hoặc



Sau đó



 Bước 3: Amide đóng vòng tạo thalidomide 1



Hoặc

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



73



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Trong quá trình thực hiện phản ứng điều chế thalidomide 1, chúng tôi nhận

thấy:

 Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng ảnh hưởng tới nhiệt độ nóng chảy của

hỗn hợp phản ứng. Tỷ lệ urea càng cao càng làm nhiệt độ nóng chảy giảm.

 Hỗn hợp đầu phải được nghiền nhỏ, trộn đều để đảm bảo tính đồng nhất

khi nóng chảy. Điều này ảnh hưởng lớn tới hiệu suất của phản ứng.

 Dựa trên số liệu thu được từ thực nghiệm, có thể nhận thấy tỷ lệ U/A = 2

÷ 3; thời gian ≥ 20 phút, nhiệt độ ≥1750C thì cho hiệu suất cao hơn.

 Về tối ưu hóa và quy hoạch thực nghiệm: Với sự trợ giúp của phần mềm

MODDE 5.0 và INForm 3.1, chúng tôi đã thực hiện thành công quy hoạch

thực nghiệm với số thí nghiệm nhỏ nhất 9. Thay vì sử dụng phương pháp

khảo sát thực nghiệm truyền thống: chỉ thay đổi một yếu tố, các yếu tố khác

không đổi, chúng tôi đã sử dụng phương pháp hiện đại để định hướng thực

nghiệm. Với phương pháp này, chúng tôi vừa có thể giảm số thí nghiệm phải

thực hiện đồng thời có thể khảo sát được sự tương tác giữa các yếu tố (điều

mà trong mô hình thực nghiệm truyền thống chưa làm được).

2. VỀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP [44],

[45], [46], [47], [48].

Phổ là phương pháp vật lý hữu hiệu nhất hiện nay được ứng dụng trong

hóa học hữu cơ để xác định cấu trúc của các hợp chất. Các dữ liệu về phổ IR,



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



74



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



1



H-NMR, 13C-NMR, DEPT và MS cho thấy các chất 2 và 1 có cấu trúc phù



hợp với hướng dự đoán.

2.1. Về phổ hồng ngoại IR [44], [45], [46], [47]

Phổ hồng ngoại IR cho phép ta xác định các nhóm chức của phân tử vì

mỗi liên kết hóa học được đặc trưng bởi một tần số nhóm (υ). Dưới đây là

một số nhận định chung về các dữ liệu phổ hồng ngoại IR của các hợp chất 2

và 1:

- Hợp chất 2:

Trên phổ hồng ngoại IR của hợp chất 2 nhận thấy 1 pic yếu tại 3469 cm-1

là cộng dao động hóa trị đặc trưng của hai nhóm carbonyl in-phase và outphase (υip(C=O)2 + υop(C=O)2). Cộng dao động hóa trị loại này thường xuất

hiện trong khu vực (3470 – 3570) cm-1 [46]. Trong vùng (3100 – 2900) cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm CH và CH2, thấy xuất hiện các

pic yếu tại 3067,52 cm-1 và 2924,06 cm-1.

Các dẫn xuất của phthalimide thường có 2 pic từ 1800 – 1700 cm -1 do sự

khác nhau về tương tác giữa hai nhóm carbonyl [45]:



Dao động hóa trị đối xứng



Dao động hóa trị bất đối xứng



(symmetric)



(asymmetric)



(1800 – 1750) cm-1



(1750 – 1700) cm-1



Đối với hợp chất 2, nhận thấy sự có mặt của các pic: 1775,97 và

1715,70 cm-1 với cường độ rất mạnh, thể hiện dao động hóa trị đối xứng và

bất đối xứng của C=O trong khung phthalimide.

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



75



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Đối với anhydride vòng 6 cạnh no, người ta thường quan sát thấy các

tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và bất đối xứng lần lượt tại

(1830 – 1820) cm-1 và (1790 – 1782) cm-1 [46]. Trên phổ IR của 2, ta quan sát

thấy 1 pic có cường độ mạnh tại 1817,21 cm -1 nằm trong vùng dao động hóa

trị đối xứng của C=O anhydride. Tuy nhiên trong khu vực (1790 – 1782) cm -1

tương ứng với dao động hóa trị bất đối xứng của C=O anhydride, không quan

sát thấy tín hiệu nào có cường độ lớn. Có thể lý giải rằng tín hiệu này đã bị

các tín hiệu khác che khuất.

Ta cũng có thể quan sát thấy rõ các tín hiệu đặc trưng của C-O trên

vòng no anhydride trong vùng (952 – 909) và (1299 – 1176) cm -1: đó là hai

pic tại 973.38 và 1230,34 cm-1.

Tại vùng (900 – 675) cm-1 là vùng đặc trưng cho CH của vòng thơm, có

1 tín hiệu mạnh tại 719,59 cm-1. Ngoài ra còn quan sát thấy tín hiệu trung bình

tại 1474,60 cm-1 nằm trong vùng dao động biến dạng của CH và CH 2. Tín

hiệu này đã dịch chuyển giảm tần số dao động do ảnh hưởng của nhóm

carbonyl C=O đứng cạnh.

- Hợp chất 1

Quan sát phổ đồ hồng ngoại IR của hợp chất 1, nhận thấy có khá nhiều

điểm tương tự: sự có mặt của 1 pic đặc trưng cho dao động biến dạng CH

vòng thơm (729,71 cm-1); C=O phthalimide cộng dao động hóa trị (3477,66

cm-1); CH và CH2 vòng no (3112,74 và 2919,55 cm-1); dao động biến dạng

CH và CH2 no (1474,32 cm-1); dao động hóa trị đối xứng và bất đối xứng của

C=O phthalimide (1778,12 và 1703,66 cm-1). Tuy nhiên, có thể nhận thấy sự

vắng mặt của các pic đặc trưng cho liên kết C-O của vòng no anhydride trong

vùng (952 – 909) và (1299 – 1176) cm-1 như trong hợp chất 2; đồng thời thấy

sự xuất hiện của một pic yếu tại vùng (3250 – 3150) cm -1 – vùng đặc trưng

cho liên kết N – H amide: 3198,61 cm-1. Từ đó có thể kết luận rằng liên kết CO không tồn tại trong cấu trúc hợp chất 1, nhưng lại xuất hiện liên kết mới NLê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



76



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



H. Những dữ liệu này chứng tỏ phản ứng đã xảy ra và hợp chất thu được rất

phù hợp với định hướng điều chế hợp chất 1.

2.2. Về phổ khối MS [47], [48]

Phổ MS cho biết thông tin về khối lượng phân tử và các mảnh vỡ tương

ứng của hợp chất kiểm tra. Việc phân tích các phân mảnh của các hợp chất

cũng nhằm khẳng định thêm cấu trúc đã được xác định thông qua các phổ IR,

NMR trước đó.

Trên phổ MS của hợp chất 1 thấy pic ion phân tử [M]+=258; còn hợp

chất 2 lại có pic ion phân tử [M]+=259. Trên phổ đồ của hai hợp chất này, có

thể quan sát thấy các phân mảnh giống nhau: 173, 148, 132, 130, 104 và 76.

Sau đây là sơ đồ phân mảnh dự đoán của hợp chất 1 (theo phần mềm NIST

MS Interpreter): (xem trang bên)



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



77



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Hình 6. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất 1

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



78



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



2.3. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR [44], [46]

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR cho phép nhận dạng và xác định

số và loại proton trong cấu trúc của một hợp chất hóa học. Đại lượng đặc

trưng cho mỗi nhóm proton ở các phân tử khác nhau là độ chuyển dịch hóa

học δ, hằng số tương tác J và cường độ pic. Dưới đây là một số nhận định

chung về các dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các hợp chất 2

và 1:

- Hợp chất 2

Trên cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất 2, tại vị trí 7,855 –

7,907 ppm, thấy xuất hiện 1 multiplet là tín hiệu đặc trưng cho 4 nguyên tử H

tại C-5,6,7,8 trên vòng thơm. Bên cạnh đó cũng có thể quan sát thấy 1

multiplet tại 4,794 – 4,823 ppm, cho thấy sự có mặt của 1 proton CH trên C13. Proton này chịu ảnh hưởng hút điện tử từ nguyên tử N và hiệu ứng liên

hợp của nhóm carbonyl C14 nên có sự chuyển dịch mạnh về phía trường yếu.

Các tín hiệu multiplet tại 2,339 – 2,381 ppm và 2,247 – 2,313 ppm lần lượt

đặc trưng cho 2 proton CH2 của C-17 và C-12. Proton CH2 của C17 ở gần

nhóm carbonyl C16 hơn nên chịu ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp, chuyển

dịch về phía trường yếu nhiều hơn proton CH2 của C12 (xa nhóm C19=O).



- Hợp chất 1

Trên phổ đồ 1H-NMR của hợp chất 1, quan sát thấy: 1 singlet tại 11,073

ppm, đặc trưng cho proton ở N-H. 1 multiplet tại 7,882 – 7,934 ppm đặc trưng

cho 4 proton của vòng thơm tại C-5,6,7,8. Tại vị trí 5,132 – 5,168 ppm xuất

hiện 1 double-doublet là tín hiệu đặc trưng của 1 proton C-H tương ứng với

C-13. Sự chuyển dịch mạnh về phía trường yếu như vậy có thể giải thích bởi

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



79