VỀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP [44], [45], [46], [47], [48].

Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



1



H-NMR, 13C-NMR, DEPT và MS cho thấy các chất 2 và 1 có cấu trúc phù



hợp với hướng dự đoán.

2.1. Về phổ hồng ngoại IR [44], [45], [46], [47]

Phổ hồng ngoại IR cho phép ta xác định các nhóm chức của phân tử vì

mỗi liên kết hóa học được đặc trưng bởi một tần số nhóm (υ). Dưới đây là

một số nhận định chung về các dữ liệu phổ hồng ngoại IR của các hợp chất 2

và 1:

- Hợp chất 2:

Trên phổ hồng ngoại IR của hợp chất 2 nhận thấy 1 pic yếu tại 3469 cm-1

là cộng dao động hóa trị đặc trưng của hai nhóm carbonyl in-phase và outphase (υip(C=O)2 + υop(C=O)2). Cộng dao động hóa trị loại này thường xuất

hiện trong khu vực (3470 – 3570) cm-1 [46]. Trong vùng (3100 – 2900) cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm CH và CH2, thấy xuất hiện các

pic yếu tại 3067,52 cm-1 và 2924,06 cm-1.

Các dẫn xuất của phthalimide thường có 2 pic từ 1800 – 1700 cm -1 do sự

khác nhau về tương tác giữa hai nhóm carbonyl [45]:



Dao động hóa trị đối xứng



Dao động hóa trị bất đối xứng



(symmetric)



(asymmetric)



(1800 – 1750) cm-1



(1750 – 1700) cm-1



Đối với hợp chất 2, nhận thấy sự có mặt của các pic: 1775,97 và

1715,70 cm-1 với cường độ rất mạnh, thể hiện dao động hóa trị đối xứng và

bất đối xứng của C=O trong khung phthalimide.

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



75



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Đối với anhydride vòng 6 cạnh no, người ta thường quan sát thấy các

tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và bất đối xứng lần lượt tại

(1830 – 1820) cm-1 và (1790 – 1782) cm-1 [46]. Trên phổ IR của 2, ta quan sát

thấy 1 pic có cường độ mạnh tại 1817,21 cm -1 nằm trong vùng dao động hóa

trị đối xứng của C=O anhydride. Tuy nhiên trong khu vực (1790 – 1782) cm -1

tương ứng với dao động hóa trị bất đối xứng của C=O anhydride, không quan

sát thấy tín hiệu nào có cường độ lớn. Có thể lý giải rằng tín hiệu này đã bị

các tín hiệu khác che khuất.

Ta cũng có thể quan sát thấy rõ các tín hiệu đặc trưng của C-O trên

vòng no anhydride trong vùng (952 – 909) và (1299 – 1176) cm -1: đó là hai

pic tại 973.38 và 1230,34 cm-1.

Tại vùng (900 – 675) cm-1 là vùng đặc trưng cho CH của vòng thơm, có

1 tín hiệu mạnh tại 719,59 cm-1. Ngoài ra còn quan sát thấy tín hiệu trung bình

tại 1474,60 cm-1 nằm trong vùng dao động biến dạng của CH và CH 2. Tín

hiệu này đã dịch chuyển giảm tần số dao động do ảnh hưởng của nhóm

carbonyl C=O đứng cạnh.

- Hợp chất 1

Quan sát phổ đồ hồng ngoại IR của hợp chất 1, nhận thấy có khá nhiều

điểm tương tự: sự có mặt của 1 pic đặc trưng cho dao động biến dạng CH

vòng thơm (729,71 cm-1); C=O phthalimide cộng dao động hóa trị (3477,66

cm-1); CH và CH2 vòng no (3112,74 và 2919,55 cm-1); dao động biến dạng

CH và CH2 no (1474,32 cm-1); dao động hóa trị đối xứng và bất đối xứng của

C=O phthalimide (1778,12 và 1703,66 cm-1). Tuy nhiên, có thể nhận thấy sự

vắng mặt của các pic đặc trưng cho liên kết C-O của vòng no anhydride trong

vùng (952 – 909) và (1299 – 1176) cm-1 như trong hợp chất 2; đồng thời thấy

sự xuất hiện của một pic yếu tại vùng (3250 – 3150) cm -1 – vùng đặc trưng

cho liên kết N – H amide: 3198,61 cm-1. Từ đó có thể kết luận rằng liên kết CO không tồn tại trong cấu trúc hợp chất 1, nhưng lại xuất hiện liên kết mới NLê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



76



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



H. Những dữ liệu này chứng tỏ phản ứng đã xảy ra và hợp chất thu được rất

phù hợp với định hướng điều chế hợp chất 1.

2.2. Về phổ khối MS [47], [48]

Phổ MS cho biết thông tin về khối lượng phân tử và các mảnh vỡ tương

ứng của hợp chất kiểm tra. Việc phân tích các phân mảnh của các hợp chất

cũng nhằm khẳng định thêm cấu trúc đã được xác định thông qua các phổ IR,

NMR trước đó.

Trên phổ MS của hợp chất 1 thấy pic ion phân tử [M]+=258; còn hợp

chất 2 lại có pic ion phân tử [M]+=259. Trên phổ đồ của hai hợp chất này, có

thể quan sát thấy các phân mảnh giống nhau: 173, 148, 132, 130, 104 và 76.

Sau đây là sơ đồ phân mảnh dự đoán của hợp chất 1 (theo phần mềm NIST

MS Interpreter): (xem trang bên)



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



77



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



Hình 6. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất 1

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



78



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



2.3. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR [44], [46]

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR cho phép nhận dạng và xác định

số và loại proton trong cấu trúc của một hợp chất hóa học. Đại lượng đặc

trưng cho mỗi nhóm proton ở các phân tử khác nhau là độ chuyển dịch hóa

học δ, hằng số tương tác J và cường độ pic. Dưới đây là một số nhận định

chung về các dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các hợp chất 2

và 1:

- Hợp chất 2

Trên cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất 2, tại vị trí 7,855 –

7,907 ppm, thấy xuất hiện 1 multiplet là tín hiệu đặc trưng cho 4 nguyên tử H

tại C-5,6,7,8 trên vòng thơm. Bên cạnh đó cũng có thể quan sát thấy 1

multiplet tại 4,794 – 4,823 ppm, cho thấy sự có mặt của 1 proton CH trên C13. Proton này chịu ảnh hưởng hút điện tử từ nguyên tử N và hiệu ứng liên

hợp của nhóm carbonyl C14 nên có sự chuyển dịch mạnh về phía trường yếu.

Các tín hiệu multiplet tại 2,339 – 2,381 ppm và 2,247 – 2,313 ppm lần lượt

đặc trưng cho 2 proton CH2 của C-17 và C-12. Proton CH2 của C17 ở gần

nhóm carbonyl C16 hơn nên chịu ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp, chuyển

dịch về phía trường yếu nhiều hơn proton CH2 của C12 (xa nhóm C19=O).



- Hợp chất 1

Trên phổ đồ 1H-NMR của hợp chất 1, quan sát thấy: 1 singlet tại 11,073

ppm, đặc trưng cho proton ở N-H. 1 multiplet tại 7,882 – 7,934 ppm đặc trưng

cho 4 proton của vòng thơm tại C-5,6,7,8. Tại vị trí 5,132 – 5,168 ppm xuất

hiện 1 double-doublet là tín hiệu đặc trưng của 1 proton C-H tương ứng với

C-13. Sự chuyển dịch mạnh về phía trường yếu như vậy có thể giải thích bởi

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



79



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



tương tác phẳng của nguyên tử N-2 và nhóm carbonyl C 14=O và tương tác

không gian của H-15 lên proton H-13. Multiplet tại 2,863 – 2,935 ppm và

2,052 – 2,1 ppm cho thấy sự có mặt của 2 proton CH 2 của C-17 (Ha và Hb). 2

proton này nằm ở hai phía khác nhau nên chịu tương tác khác nhau từ H-15,

do đó có độ chuyển dịch hóa học tương ứng khác nhau (hai proton không

tương đương về từ). Tín hiệu multiplet tại 2,497 – 2,633 ppm cho thấy sự có

mặt của 2 proton CH2 của C-12 (hai proton tương đương về từ).



2.4. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR và DEPT [44], [46]

Phổ 13C-NMR cho ta biết và số lượng nguyên tử carbon trong các vị trí

khác nhau của phân tử. Đại lượng đặc trưng cho mỗi carbon ở mỗi nhóm khác

nhau là độ chuyển dịch hóa học δ. Phổ DEPT90 cho tín hiệu của C trong CH,

phổ DEPT135 cho tín hiệu của carbon trong CH&CH 3 (phía trên) và tín hiệu

của carbon CH2 (phía dưới). Dưới đây là một số nhận định chung về các dữ

liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR, DEPT của các hợp chất 2 và 1:

- Hợp chất 2:



Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 2, quan sát thấy 3 pic đặc trưng nằm

trong vùng carbonyl: 173,666; 170,283 và 167,470 ppm, lần lượt thể hiện

C16=O, C14=O và 2 nhóm carbonyl tại C1, 3=O. 2 nhóm carbonyl tại C-1,3 liên

Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



80



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



kết trực tiếp vào vòng thơm, chịu ảnh hưởng hút điện tử của vòng này nên bị

chuyển dịch mạnh về phía trường mạnh. C14 chịu tương tác xa của N-2 nên

cũng chuyển dịch về phía trường mạnh nhưng ít hơn C-1,3. Tại các vị trí

134,776; 131,288; 123,366 lần lượt là các tín hiệu của carbon vòng thơm C 6,7;

C4,9; C5,8. Các carbon này nằm ở vị trí khác nhau so với C 1,3=O nên chịu ảnh

hưởng khác nhau do đó có độ chuyển dịch hóa học khác nhau. Ngoài ra, có

thể quan sát thấy các tín hiệu đặc trưng cho carbon của cyclo alkane tại C 13

(51,142 ppm); C17 (30,428 ppm); C12 (23,746 ppm). Do có sự tương tác của N5 và 2 nhóm carbonyl C14,16=O mà các nguyên tử carbon cyclo alkane sẽ có độ

chuyển dịch hóa học khác nhau. C13 vừa gần N-5 và C=O sẽ chuyển dịch

mạnh về phía trường yếu. C17 chỉ gần C=O sẽ chuyển dịch về trường yếu ít

hơn C13.

- Hợp chất 1

Từ phổ DEPT90 và DEPT135, nhận thấy trong công thức cấu tạo của 1

không chứa nhóm methyl –CH3, có 3 tín hiệu CH tại CH: 134,772 ppm (C4,7

thơm); 123,303 ppm (C5,8 thơm); 48,970 ppm (C13 cyclo alkane); có 2 tín hiệu

CH2 tại 30,856 ppm (C17 cyclo alkane); 21,922 ppm (C12 cyclo alkane).



Từ phổ 13C-NMR của hợp chất 1, chúng ta tiếp tục nhận thấy các pic

đặc trưng của C=O: 172,563 ppm (C16=O); 169,658 ppm (C14=O) và 167,054

ppm (C1, 3=O).

Tất cả các vị trí này hoàn toàn tương tự với phổ 13C-NMR của hợp chất

(2). Từ đó, ta có thể kết luận rằng, hợp chất 1 và 2 có bộ khung carbon hoàn

toàn giống hệt nhau và so sánh với các dữ liệu phổ đã công bố [3] cho thấy

sản phẩm thalidomide điều chế ra có cấu trúc hoàn toàn phù hợp như công

thức đã biểu diễn.



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



81



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009

KẾT LUẬN



Sau thời gian gần ba tháng thực hiện đề tài, với sự hướng dẫn tận tình,

chu đáo của các thầy cô và sự nỗ lực của bản thân, em đã hoàn thành được

nhiệm vụ mà đồ án tốt nghiệp đặt ra. Cụ thể, đó là những công việc sau:

1. Đã tổng quan về: tính chất vật lý, tác dụng dược của thalidomide. Liệt

kê có hệ thống các phương pháp tổng hợp thalidomide và chất trung

gian N-phthaloyl-DL-glutamic anhydride. Lựa chọn phương pháp tối

ưu, phù hợp với điều kiện sản xuất ở Việt Nam.

2. Khảo sát phương pháp và thông số điều chế hợp chất trung gian Nphthaloyl-DL-glutamic anhydride làm nguyên liệu điều chế

thalidomide. Thay đổi dung môi kết tinh chất này thu được hiệu suất

cao hơn và chất lượng tinh thể tốt hơn.

3. Khảo sát phương pháp và thông số điều chế thalidomide. Ứng dụng hai

phần mềm MODDE 5.0 và INForm 3.1 để quy hoạch thực nghiệm và

tối ưu hóa quy trình điều chế thalidomide.

4. Tìm được hệ dung môi chạy sắc ký để theo dõi tiến trình phản ứng và

sơ bộ đánh giá sản phẩm thu được.

5. Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp ra (1) và (2) được nhận dạng, xác

định bằng các hằng số vật lý (R f, tnc) và các loại phổ IR, MS, 1H-NMR,

13

C-NMR, DEPT90, DEPT135.



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



82



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009



TÀI LIỆU THAM KHẢO



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



83



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009

PHỤ LỤC



PHỤ LỤC 1. GIÁ HOẠT CHẤT THALIDOMIDE



90



PHỤ LỤC 2. CÁC PHỔ ĐỒ



109



Hình 7. Phổ IR của hợp chất 2



109



Hình 8. Phổ IR của hợp chất 1



110



Hình 9. Phổ MS của hợp chất 2



111



Hình 10. Phổ MS của hợp chất 1



112



Hình 11. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2



113



Hình 12. Phổ 1H-NMR (2) của hợp chất 2



114



Hình 13. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2



115



Hình 14. Phổ 1H-NMR của hợp chất 1



116



Hình 15. Phổ 1H-NMR (2) của hợp chất 1



117



Hình 16. Phổ 13C-NMR của hợp chất 1



118



Hình 17. Phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 1



119



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



84



Đại học Bách Khoa Hà Nội



Đồ án tốt nghiệp 2009

PHỤ LỤC 1. GIÁ HOẠT CHẤT THALIDOMIDE



Tên



Tên

catalogue



Tên công ty



Địa chỉ



Reininghausstr

asse 49



1H-Isoindole1,3(2H)-dione, 2(2,6-dioxo-3piperidinyl)-



Aurora

Screening

Library



Aurora Fine

Chemicals

Ltd



Thalidomide



TRC

Biomedical

Research

Chemicals



Toronto

Research

Chemicals

Inc.



Thalidomide



TRC

Biomedical

Research

Chemicals



Toronto

Research

Chemicals

Inc.



2 Brisbane Rd.



(+/-)-Thalidomide



ChemPur

Product List



ChemPur

GmbH



(+/-)-Thalidomide



ChemPur

Product List



ChemPur

GmbH



Thành phố



Nước



Liên hệ



Số

lượng



Giá



Áo



Email:

aurora@aurorafinechemicals.c

om



mg



Liên hệ



Canada



Phone: (416) 665-9696

Phone: 1-800-727-9240

Fax: (416) 665-4439

Email: info@trc-canada.com



500mg



$70



Canada



Phone: (416) 665-9696

Phone: 1-800-727-9240

Fax: (416) 665-4439

Email: info@trc-canada.com



5g



$560



Rueppurrer Str.

Karlsruhe

92



Đức



Phone: +49 721 9338140

Fax: +49 721 472001

Email: info@ChemPur.de



100 mg



Liên hệ



Rueppurrer Str.

Karlsruhe

92



Đức



Phone: +49 721 9338140

Fax: +49 721 472001

Email: info@ChemPur.de



500 mg



Liên hệ



2 Brisbane Rd.



Lê Sỹ Tùng – Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K49



Graz



North York



North York



85