dành cho viên nhân dùng để bao phim.

91

3.1.5.2. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố qui trình sản xuất lên độ GPHC

Độ cứng các mẫu viên nhân được dập viên ở các mức nén khác nhau (thấp,

trung bình và mức cao) được trình bày trong bảng 3.27

Bảng 3. 27. Độ cứng viên nhân trong khảo sát ảnh hưởng lên độ GPHC

Độ cứng thấp (N)



Độ cứng TB (N)



Độ cứng cao (N)



( n = 10)



( n = 10)



( n = 10)



Giá trị lớn nhất



112



127



145



Giá trị nhỏ nhất



95



114



135



Giá trị trung bình



101,8



119,8



140,2



Độ lệch chuẩn



5,10



4,42



2,93



Kết quả đo độ GPHC các mẫu viên nhân tương ứng với các độ cứng khác

nhau được trình bày qua bảng 3.28 và biểu đồ 3.12.

Bảng 3.28 Kế t quả độ hòa tan các viên nhân có độ cứng khác nhau

Thời gian



% hoạt chất (theo natri valproat) hòa tan theo thời gian, n = 12 viên



(giờ)



Độ cứng thấp



Độ cứng TB



Độ cứng cao



Viên đối chiếu



1



13,62



14,36



15,72



13,32



2



24,85



22,78



23,58



22,58



4



38,21



37,75



40,60



38,79



6



56,74



55,19



53,53



54,84



8



69,71



67,50



65,32



66,30



10



79,82



75,15



78,07



77,5



12



87,38



86,02



85,89



82,11



f2



76,5



83,6



82,7



Kết quả trong bảng 3.28 và biểu đồ 3.12 cho thấy độ GPHC của các mẫu viên

nhân độ cứng khác nhau ít có sự khác biệt (p > 0,05). Độ GPHC đều đạt tương

đương hòa tan với viên đối chiếu. Với kết quả này cho phép kết luận trong khoảng

độ cứng viên nhân từ 100 N – 140 N, độ GPHC của sản phẩm không bị ảnh hưởng.



92



Biểu đồ 3.12. Đồ thị GPHC 03 mẫu viên nhân có độ cứng khác nhau

3.2. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP CỠ LÔ, XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ

VÀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH

3.2.1. Nâng cấp cỡ lô.

Qui mô nâng cấp (cỡ lô 20.000 viên) gồm các thiết bị có cùng nguyên lý vận

hành giống qui mô phòng thí nghiệm nhưng có công suất lớn hơn. Dựa trên công

thức tối ưu tìm được, công thức sản xuất cho qui mô nâng cấp (20.000 viên) được

thể hiện trong bảng 3.29.

Bảng 3. 29. Công thức bào chế viên nhân ở qui mô nâng cấp.

Thành phần



Thành phần

1 viên (mg)



20.000 viên (kg)



Acid valproic



145



2,90



Natri valproat



333



6,66



HPMC K15M



120



2,40



HPMC 615



20



0,40



PVP K30



15



0,30



Aerosil



40



0,80



Talc



7,0



0,14



Magnesi stearat



10,5



0,21



Dicanxi phosphat vừa đủ



700



14,0



93

Dựa trên các kết quả khảo sát ở qui mô phòng thí nghiệm, các thông số thăm

dò và kiểm soát ở qui mô nâng cấp được thực hiện bao gồm :

- Thời gian sấy bột nguyên liệu (t1)



: 70 - 90 phút



- Thời gian trộn đồng nhất nguyên liệu (t2)



: 10 - 20 phút



- Thời gian trộn bột kép (t3)



: 2 - 4 phút



- Thời gian sấy cốm (t4)



: 80 - 100 phút



- Thời gian trộn hoàn tất (trộn tá dược trơn) (t5) : 10 - 20 phút

Ngoài ra, công đoạn dập viên và bao phim sẽ được kiểm định đánh giá bằng

thống kê. Tiến hành quá trình sản xuất (theo sơ đồ 2.1 và 2.2) và lấy mẫu (theo

hình 2.2; 2.3 và 2.4) để đánh giá các thông số qui trình ở qui mô nâng cấp.

3.2.1.1. Các kết quả từ lô thăm dò ở qui mô nâng cấp

Xác định thời gian sấy bột nguyên liệu (t1)

Kết quả khảo sát hàm ẩm các mẫu bột theo thời gian sấy trong quá trình bào

chế hỗn hợp bột nguyên liệu ở qui mô nâng cấp được trình bày trong bảng 3.30.

Bảng 3. 30. Kết quả đo độ ẩm hỗn hợp bột nguyên liệu tại 3 thời điểm khảo sát.

Vị trí



Mẫu



Trên



1

2

3

4

5

6



Giữa

Dưới



% hàm ẩm (đo ở 1050C)

(30 + 40) phút

(30 + 50) phút

(30 + 60) phút

0,64

0,46

0,22

0,59

0,41

0,24

0,58

0,37

0,19

0,51

0,29

0,15

0,56

0,38

0,19

0,62

0,41

0,27



Kết quả thời gian sấy bột nguyên liệu đạt hàm ẩm ( 0,5%) là sau 80 phút ở

nhiệt độ 700C. Thời gian này được đưa vào sản xuất trên 3 lô qui mô nâng cấp.

Xác định thời gian trộn đồng nhất hỗn hợp bột nguyên liệu (t2)

Thực hiện trên máy trộn lập phương, tốc độ quay 30 vòng/phút. Kết quả xác

định độ phân tán hoạt chất trong quá trình trộn được trình bày trong bảng 3.31.

Kết quả với thời gian trộn 10 phút cho độ phân tán hàm lượng đạt yêu cầu

(CV% = 1,01 % < 2 %), không khác biệt nhiều so với các thời điểm 15 phút và 20

phút. Do đó, thời gian trộn được chọn áp dụng cho 3 lô nâng cấp là 10 phút.



94

Bảng 3. 31. Độ phân tán hàm lượng trong bột nguyên liệu theo thời gian trộn.

Mẫu



Hàm lượng % hoạt chất (natri valproat) trong hỗn hợp bột

10 phút



15 phút



20 phút



1



96,60



96,30



97,50



2



97,90



97,20



96,40



3



96,90



95,40



96,20



4



96,70



97, 50



97,40



5



99,20



97,50



98,80



6



97,40



98,00



98,30



TB



97,45



96,98



97,43



SD



0,99



0,96



1,02



CV (%)



1,01



0,99



1,05



Xác định thời gian trộn bột kép (t3)

Trộn bột kép được thực hiện trên máy trộn siêu tốc, vận tốc cánh trộn là 150

v/phút, cánh đảo là 1500 v/phút. Kết quả định lượng hoạt chất (theo natri valproat)

trong các mẫu bột kép theo thời gian được trình bày qua bảng 3.32.

Bảng 3. 32. Độ phân tán hàm lượng trong hỗn hợp bột kép theo thời gian trộn.

Mẫu



Hàm lượng % hoạt chất (theo natri valproat) trong bột kép sau khi trộn

2 phút



3 phút



4 phút



1



75,70



74,40



74,10



2



76,10



76,60



75,80



3



76,20



75,40



73,80



4



76,90



75,20



75,10



5



75,90



76,90



75,50



6



77,00



76,50



73,70



TB



76,30



75,83



74,67



SD



0,53



0,98



0,91



CV%



0,70



1,29



1,22



95

Kết quả cho thấy độ phân tán hàm lượng đạt thấp nhất tại thời điểm sau khi

trộn 2 phút, sau đó có xu hướng tăng nhẹ. Do vậy, thời gian trộn bột kép chọn đưa

vào áp dụng cho 3 lô nâng cấp là 2 phút.

Xác định thời gian sấy cốm (t4)

Cốm được sấy trong tủ sấy tĩnh ở nhiệt độ 70 oC. Các kết quả khảo sát ở qui

mô phòng thí nghiệm cho thấy hàm ẩm của cốm phải không quá 1,5% mới đảm bảo

quá trình dập viên không bị dính chày. Kết quả đo hàm ẩm (%) cốm theo thời gian

sấy được trình bày trong bảng 3.33.

Qua kết quả bảng 3.33 cho thấy với thời gian sấy 80 phút, một vài vị trí khảo

sát cốm có hàm ẩm nằm ngoài giới han yêu cầu ( >1,5%). Trong khi đó, thời gian sấy

từ 90 phút trở đi, tất cả các mẫu cốm đều có hàm ẩm đạt giới hạn yêu cầu ( 1,5 %).

Như vậy, thời gian sấy 90 phút ở 70 oC được chọn áp dụng cho qui trình nâng cấp.

Bảng 3. 33. Kết quả đo hàm ẩm (%) cốm theo thời gian sấy.

Mẫu



% Hàm ẩm cốm theo thời gian sấy (tủ sấy tĩnh, nhiệt độ 700C)

80 phút



90 phút



100 phút



1



1,54



1,24



0,83



2



1,35



0,98



0,77



3



1,62



1,22



0,98



4



1,43



1,26



0,88



5



1,73



1,31



0,72



6



1,35



1,09



0,68



Xác định thời gian trộn hoàn tất (t5)

Trộn hoàn tất được thực hiện trên máy trộn lập phương, vận tốc 30 vòng/phút

Thời gian trộn hoàn tất được xác định dựa vào độ phân tán hàm lượng hoạt

chất (theo natri valproat) và độ trơn chảy của cốm.

Kết quả định lượng hoạt chất theo thời gian trộn của 6 mẫu lấy ở các vị trí

khác nhau của mỗi lô được trình bày trong bảng 3.34.



96

Bảng 3. 34. Hàm lượng % (theo natri valproat) trong cốm theo thời gian trộn.

Mẫu



Hàm lượng % (theo natri valproat) trong cốm sau trộn

10 phút



15 phút



20 phút



1



70,50



74,50



71,20



2



71,90



74,00



70,40



3



71,40



72,80



72,40



4



71,20



73,30



71,70



5



70,90



71,00



71,90



6



70,50



70,30



72,00



TB



71,07



72,65



71,60



SD



0,55



1,67



0,71



CV (%)



0,77



2,30



0,99



Như vậy sau thời gian trộn 10 phút, hoạt chất đạt độ phân tán hàm lượng tốt nhất.

Kết quả đo độ trơn chảy các mẫu cốm theo thời gian trộn trình bày ở bảng 3.35.

Bảng 3. 35. Độ đồng đều trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát.

Thời

điểm



10

phút



15

phút



20

phút



Góc nghỉ (o) Tốc độ chảy



Chỉ số nén



Tỉ số Hausner



Đánh



(o, TB+SD,



(g/s, TB+SD,



(%,TB+SD



(%, TB+SD,



giá độ



n=3)



n=3)



n=3)



chảy



1



29,05±1,11



7,1±0,4



5,3±0,6



1,06±0,00



Rất tốt



2



31,89±0,98



6,3±0,3



10,6±1,1



1,12±0,01



Tốt



3



26,05±0,67



6,7±0,4



6,7±0,4



1,07±0,01



Rất tốt



1



33,69±1,22



5,9±0,3



14,7±1,3



1,17±0,02



Tốt



2



34,87±1,42



4,5±0,5



17,8±1,4



1,22±0,02



Tốt



3



27,07±1,13



7,3±0,4



5,3±0,7



1,06±0,00



Rất tốt



1



35,42±1,16



5,3±0,6



15,7±1,4



1,18±0,03



Khá



2



37,87±1,11



4,7±0,3



18,7±1,1



1,23±0,02



Khá



3



25,02±0,80



8,2±0,3



4,0±0,5



1,04±0,01



Rất tốt



Mẫu



n=3)



97

Độ trơn chảy ở các thời điểm đều đạt yêu cầu, chứng tỏ tỷ lệ phù hợp của tá

dược trơn thêm vào.

Kết hợp giữa kết quả độ phân tán hàm lượng và độ trơn chảy, thời gian trộn

hoàn tất lựa chọn đưa vào qui trình nâng cấp là 10 phút.

Xây dựng các biểu đồ kiểm soát thống kê đối với quá trình dập viên

Hai biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát (biểu đồ R) và kiểm soát khối lượng

viên (biểu đồ X) được xây dựng để kiểm soát quá trình dập viên lô thăm dò, làm cơ

sở để thiết lập các biểu đồ kiểm soát thống kê cho các lô qui mô nâng cấp sau này.

Trong quá trình dập viên (5 giờ) các mẫu viên được lấy cách mỗi 0,5 giờ (k

=10) để kiểm tra khối lượng trung bình (n =20) và xác định các phạm vi quan sát.

Các giá trị giới hạn của biểu đồ kiểm soát được ước tính từ số liệu thực

nghiệm của lô thăm dò được trình bày trong bảng 3.36 (chi tiết trong phụ lục 7.1).

Bảng 3. 36. Các giới hạn của biểu đồ R và X được ước tính từ lô thăm dò.

Giới hạn kiểm soát



Biểu đồ phạm vi



Biểu đồ kiểm soát khối



quan sát



lượng trung bình



31,19



705,42



Giới hạn kiểm soát trên (mg)

Giới hạn cảnh báo trên (mg)

Giá trị đường trung bình (mg)



703,62

17,55



Giới hạn cảnh báo dưới (mg)

Giới hạn kiểm soát dưới (mg)



700,02

696,41



3,91



694,61



3.2.1.2. Các kết quả từ các lô nâng cấp

Các lô nâng cấp (3 lô x 20.000 viên) được sản xuất trong cùng điều kiện như

nhau và giống với lô thăm dò đã thực hiện.

Kết quả khảo sát hàm ẩm hỗn hợp bột nguyên liệu

Hàm ẩm (%) bột sau thời gian sấy 80 phút được thể hiện trong bảng 3.37.



98

Bảng 3. 37. Kết quả hàm ẩm (%) trong bột nguyên liệu sau khi sấy.

Mẫu



% hàm ẩm trong bột nguyên liệu, đo 105 oC

Lô P 010214



Lô P020214



Lô P030614



1



0,23



0,27



0,37



2



0,34



0,24



0,25



3



0,35



0,33



0,48



4



0,37



0,34



0,37



5



0,32



0,38



0,22



6



0,31



0,30



0,23



TB + SD



0,32 + 0,05



0,31 + 0,05



0,32 + 0,10



Kết quả bảng 3.37 cho thấy hàm ẩm cả 3 lô đều đạt yêu cầu qui định ( 0,5%)

và khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Thời gian sấy bột nguyên liệu

là t1 = 80 phút, trên tủ sấy tĩnh ở nhiệt độ 700C.

Kết quả khảo sát độ đồng đều hàm lượng trong hỗn hợp bột nguyên liệu

Kết quả xác định độ phân tán hàm lượng hoạt chất trong các mẫu bột nguyên

liệu sau khi trộn 10 phút trên máy lập phương được trình bày trong bảng 3.38.

Bảng 3. 38. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong các mẫu bột nguyên liệu.

Mẫu



% hàm lượng (theo natri valproat) trong bột nguyên liệu sau trộn

Lô P 010214



Lô P020214



Lô P030614



1



96,00



96,10



95,81



2



96,10



96,00



96,43



3



95,70



95,80



95,76



4



95,90



96,00



95,61



5



95,80



95,70



95,52



6



95,60



95,90



96,32



TB + SD



95,85 + 0,19



95,85 + 0,15



95,91 + 0,38



CV (%)



0,2



0,15



0,39



99

Kết quả độ phân tán hàm lượng hoạt chất đều đạt yêu cầu và không có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê trên kết quả của 3 lô nâng cấp (p > 0,05). Thời gian trộn đồng

nhất bột nguyên liệu là t2 = 10 phút trên máy trộn lập phương, tốc độ 30 vòng/phút.

Kết quả khảo sát độ đồng đều hàm lượng của khối bột kép

Độ phân tán hàm lượng sau thời gian trộn 2 phút trên máy trộn siêu tốc, với tốc

độ cánh trộn 150 vòng/phút, cánh đảo 1500 vòng/phút được trình bày trong bảng 3.39.

Bảng 3. 39. Độ phân tán hàm lượng của 3 lô nâng cấp theo thời gian trộn.

Mẫu



% hàm lượng (theo natri valproat) trong bột kép sau trộn

Lô P 010214



Lô P020214



Lô P030614



1



76,40



76,30



76,41



2



76,25



76,20



76,25



3



73,45



73,55



73,87



4



74,15



74,21



74,57



5



76,75



76,35



76,15



6



76,75



76,65



76,23



TB + SD



75,63 + 1,44



75,54 + 1.31



75,58 + 1,08



CV (%)



1,91



1,74



1,43



Kết quả độ phân tán hàm lượng hoạt chất đều đạt yêu cầu và không có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê trên kết quả của 3 lô nâng cấp (p >0,05).

Thời gian trộn bột kép của qui trình nâng cấp là t3 = 2 phút trên máy trộn siêu tốc.

Kết quả khảo sát hàm ẩm cốm

Tương tự khảo sát hàm ẩm bột nguyên liệu, khảo sát hàm ẩm cốm cũng được

thực hiện trên 6 mẫu khác nhau trong cùng một lô. Kết quả hàm ẩm % (đo ở 105

C) của cốm sau thời gian sấy 90 phút trong tủ sấy tĩnh, nhiệt độ 70 oC được thể



o



hiện trong bảng 3.40.

Hàm ẩm cốm của 3 lô đều đạt yêu cầu qui định ( 1,5 %) và khác nhau không

có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).



100

Bảng 3. 40. Kết quả hàm ẩm (%) trong cốm sau khi sấy.

Mẫu



Hàm ẩm % trong cốm (đo ở 1050C)

Lô P 010214



Lô P020214



Lô P030614



1



1,26



1,38



1,38



2



1,15



1,36



1,36



3



1,42



1,24



1,14



4



1,24



1,44



1,44



5



1,41



1,29



1,35



6



1,27



1,43



1,33



TB + SD



1,29 + 0,10



1,36 + 0,08



1,33 + 0,10



Kết quả khảo sát độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong cốm trộn hoàn tất

Kết quả định lượng hoạt chất (theo natri valproat) trong các mẫu cốm trộn

hoàn tất trên nồi trộn lập phương sau 10 phút được trình bày trong bảng 3. 41.

Bảng 3. 41. Kết quả hàm lượng hoạt chất của 3 lô nâng cấp sau thời gian trộn.

Mẫu



% hàm lượng (theo natri valproat) trong cốm sau trộn

Lô P 010214



Lô P020214



Lô P030614



1



71,72



72,82



73,79



2



72,81



72,71



71,98



3



71,32



71,39



74,39



4



72,75



72,65



72,76



5



73,75



73,74



72,36



6



71,25



73,15



71,27



TB



72,27



72,24



72,76



SD



1,00



0,72



1,16



CV (%)



1,38



1,00



1,59



Độ phân tán hàm lượng CV% đều đạt yêu cầu, không có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê trên kết quả của 3 lô nâng cấp (p >0,05).



101

Kết quả xác định các thông số hạt

Tỷ trọng hạt

Kết quả trung bình tỷ trọng các lô được trình bày ở bảng 3.42.

Bảng 3. 42. Tỷ trọng biểu kiến trung bình của hạt trước và sau khi gõ (n=3).

P010214



P020214



P030614



TB + SD



Tỷ trọng khối (g/cm3) (khối)



0,56



0,56



0,56



0,56±0,01



Tỷ trọng nén (g/cm3) (nén)



0,61



0,61



0,60



0,61±0,01



Kết quả đo cho thấy tỷ trọng hạt giữa 3 lô tương đồng nhau (p = 0,302 > 0,005).

Độ trơn chảy

Kết quả độ trơn chảy trung bình cốm trộn hoàn tất thể hiện qua bảng 3.43.

Bảng 3. 43. Độ trơn chảy trung bình của cốm trộn hoàn tất (n=3).

P010214



P020214



P030614



TB + SD



Góc nghỉ (o)



25,27



26,84



26,84



26,31± 2,06



Tốc độ chảy (g/s)



6,07



6,69



6,65



6,47 ±0,3



Chỉ số nén (%)



8,99



6,82



6,74



7,51 ±1,4



Tỉ số Hausner (%)



1,10



1,07



1,07



1,08±0,02



Độ trơn chảy



Rất tốt



Độ trơn chảy đạt giá trị rất tốt, khác biệt không có ý nghĩa giữa 3 lô (p > 0,05).

Phân bố kích thước hạt

Phân bố kích thước hạt chờ dập viên được thể hiện ở bảng 3.44 và Biểu đồ 3.13.

Bảng 3. 44. Phân bố kích thước hạt của 3 lô nâng cấp.

Phân bố cỡ hạt trung bình (n=3)



Lô P 010214



Lô 020214



Lô 030614



>1,19 mm



0,76



0,76



0,75



1,19-0,84 mm



12,09



12,44



12,43



0,84- 0,42 mm



44,64



44,63



45,37



0,42-0,25 mm



23,48



23,48



24,18



0.,25-0,125 mm



14,34



14,46



14,76



0,125-0,074 mm



3,40



3,79



2,19



<0,074 mm



0,29



0,29



0,29