Về cấu trúc, HPMC chứa 2 nhóm thế là methyl và hydroxypropyl (hình 1.3).

10

HPMC được kí hiệu bằng một số gồm 4 chữ số, hai chữ số đầu chỉ phần trăm

nhóm methoxy (-OCH3), hai chữ số sau chỉ phần trăm nhóm hydroxypropoxy (OCH2CHOHCH3). Nhóm hydroxypropoxy là phần thân nước, nhóm methoxy là

phần sơ nước. Tỷ lệ giữa hai nhóm thế này có ảnh hưởng đến độ thân nước và khả

năng hydrat hóa của polyme, do đó ảnh hưởng đến kiểm soát sự GPHC. HPMC

chứa thành phần hydroxypropoxy cao hơn sẽ hydrat hóa tạo gel nhanh hơn.

Methocel (Dow Chemical) hay Metolose SR (Shint Etshu) là tên thương mại

của các loại HPMC được sử dụng rộng rãi hiện nay, các Methocel khác nhau về tỷ

lệ thành phần giữa nhóm thế methoxy và hydroxypropoxy. Các Methocel



E



(hypromellose 2910, USP) và Methocel K (hypromellose 2208, USP) là hai nhóm

thường được sử dụng trong thuốc PTKD, do có tỷ lệ nhóm hydroxypropoxy cao

hơn 95, 102, 114.

Độ nhớt của HPMC (đơn vị cps hoặc mPas) là yếu tố quan trọng, quyết định

sự bền vững của lớp gel. HPMC có độ nhớt càng cao, tạo lớp gel càng bền, tốc độ

khuếch tán qua lớp gel càng chậm và lớp gel càng khó bị ăn mòn 41.

HPMC được sử dụng rất đa dạng trong tạo khung hòa tan - ăn mòn kiểm soát

sự hòa tan và GPHC. Nồng độ và độ nhớt của HPMC là những yếu tố chính điều

khiển tốc độ hòa tan và GPHC của khung matrix theo cơ chế khuếch tán [99], [106].

Tùy theo độ tan của dược chất và tốc độ phóng thích mong muốn, tỷ lệ sử

dụng của HPMC thay đổi từ 10 – 80 %. Với những dược chất có độ tan cao, khi tỷ

lệ sử dụng đạt một ngưỡng nhất định, cần cân nhắc thêm yếu tố độ nhớt của polyme

để kiểm soát tốt tốc độ GPHC.

Những loại HPMC thích hợp cho các hoạt chất dễ tan gồm các loại có trọng

lượng phân tử và độ nhớt cao như 4.000 mPas (K 4M), 15.000 mPas (K 15M) và

100.000 mPas (K 100 M). Những HPMC có độ nhớt thấp hơn 100 mPas (K 100) và

50 mPas (E 50 LV) thường thích hợp cho những hoạt chất khó tan do cơ chế chính

của quá trình phóng thích là sự ăn mòn [106] .

HPMC K 15 M

Đây là polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt cao (độ nhớt 15.000 mPas).



11

Trên thị trường hiện có 2 thương phẩm là Methocel K15M Premium CR (Dow

Chemical , Hoa Kỳ) và Metolose 90SH 15000 SR (Shin Etshu, Nhật bản).

Trong bào chế viên PTKD dạng khung, HPMC K15M thường dùng để tạo

khung thân nước với tỷ lệ sử dụng thay đổi tùy theo độ tan của dược chất. Ví dụ,

với propranolol hydroclorid (nhóm I bảng phân loại sinh dược học) tỷ lệ sử dụng

của K 15M có thể đạt đến 40 % so với khối lượng viên để thiết kế được viên GPHC

kéo dài đến 12 giờ [90]. Ngoài ra, HPMC K15M có thể kết hợp với các polyme thân

nước khác để linh hoạt tạo ra các khung PTKD cho một số dược chất [63], [75].

HPMC 615

Polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt thấp (15 mPas). Thông thường

polyme này hay được dùng trong bao phim (kết hợp với HPMC 606). Tuy nhiên,

trong một số nghiên cứu bào chế dạng viên phóng thích kéo dài, HPMC 615 có thể

được dùng phối hợp với các polyme có độ nhớt cao hơn để thiết kế các loại khung

thân nước hòa tan - ăn mòn, phù hợp với độ tan của một số dược chất [91].

Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2 % (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC.

Loại HPMC



JP/PhEur/USP



Độ nhớt (mPas)



Methocel K100 Premium LVEP



2208



100



Methcel K4M Premium



2208



4000



Methocel K15M Premium



2208



15000



Methocel K100M Premium



2208



100000



Methocel E15 Premium LV



2910



15



Methocel E50 Premium LV



2910



50



Methocel E4M Premium



2910



4000



Methocel E10M Premium CR



2910



10000



Methocel F50 Premium



2906



50



Methocel F4M Premium



2906



4000



Metolose 60 SH



2910



50, 4000, 10000



Metolose 65 SH



2906



50, 400, 1500, 4000



Metolose 90 SH



2208



100, 400, 4000, 15000



12

Cơ chế kiểm soát GPHC

Cơ chế kiểm soát GPHC từ khung hòa tan - ăn mòn thường là hỗn hợp các cơ

chế ăn mòn và khuếch tán và tùy thuộc vào độ tan của dược chất. Khi thuốc tiếp xúc

với môi trường, polyme bị hydrat hóa hình thành lớp gel bao quanh hoạt chất. Dịch

càng thấm sâu vào trong, quá trình hydrat hóa tiếp diễn và tạo lớp gel càng lúc dày

hơn để kiểm soát sự GPHC. Khi quá trình hydrat hóa hoàn tất, các chuỗi polyme trở

nên lỏng lẻo, dẫn đến ăn mòn bề mặt khung. Quá trình thấm dịch vào khung, sự

hydrat hóa tạo gel, sự ăn mòn dần khung và hòa tan dược chất từ các lớp ngoài vào

trong theo thời gian cứ thế tiếp diễn cho đến khi khung bị ăn mòn hoàn toàn.

Việc chọn cấu trúc thiết kế cho mỗi chế phẩm phải dựa trên độ tan của dược

chất. Với các dược chất ít hoặc không tan, quá trình GPHC không thể xảy ra theo cơ

chế khuếch tán, mà chủ yếu là do khung hòa tan hoặc ăn mòn. Ngược lại, các dược

chất có độ tan cao hơn, quá trình GPHC là do sự hòa tan và/hoặc khuếch tán của

dược chất ra khỏi khung. Do đó, có thể lựa chọn cả 2 dạng thiết kế phù hợp cho

trường hợp này là khung trơ khuếch tán hoặc khung hòa tan - ăn mòn.

Động học GPHC từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào tính chất hóa lý

của lớp gel (tốc độ trương nở, bề dày và tính ổn định của lớp gel), độ tan trong nước

của dược chất, sự ăn mòn của khung trong môi trường thử. Các HPMC có phân tử

lượng càng lớn, trương nở càng chậm, hình thành lớp gel ổn định, giúp kiểm soát

kéo dài sự GPHC. Ngược lại, các HPMC phân tử lượng thấp có ưu điểm hydrat hóa

nhanh, tạo lớp gel kiểm soát GPHC ở các thời điểm đầu. Đã có nhiều nghiên cứu sử

dụng phối hợp 2 polyme thân nước có phân tử lượng cao, thấp trong tạo khung cho

các dược chất khác nhau, giúp kiểm soát sự GPHC ổn định và kéo dài 61, 116.

Trong phối hợp polyme tạo khung, cần lưu ý thêm đến độ nhớt của hỗn hợp.

Công thức xác định độ nhớt của hỗn hợp polyme được trình bày ở công thức (1.1):

1/8 = F1*11/8 + F2*21/8

Trong đó :





là độ nhớt của hỗn hợp 2 % trong nước tại 200C.



1, 2 là độ nhớt của từng thành phần polyme 2 % trong nước tại 200C.



(1.1)



13

F1, F2 là thành phần của từng polyme trong hỗn hợp [96].

HPMC cũng có thể sử dụng phối hợp với các polyme không tan 66, 105

hoặc hợp chất thân dầu 42, 78 để thiết kế các khung có bề mặt thân nước ở nhiều

mức độ khác nhau, cho phép kiểm soát hiệu quả hơn sự GPHC.

Bên cạnh phối hợp với các polyme và hợp chất thân dầu. Các HPMC còn có

thể linh động phối hợp với các loại tá dược khác trong thiết kế tạo khung (tá dược

độn, tá dược trơn bóng, chất diện hoạt, chất điều chỉnh pH,…), đặc biệt là các tá

dược độn vô cơ (dicanxi phosphat), cho phép làm thay đổi đáng kể tốc độ GPHC,

bởi do tá dược độn thường chiếm tỷ lệ khá cao trong công thức 14, 15, 115.

1.3. ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

1.3.1.Tính chất lý hóa

Acid valproic

Tên gọi khác: acid valproic, acid 2-propylvaleric, acid di-n-propylacetic.

Tên khoa học: 2 - propylpentanoic acid.

Công thức phân tử: C8H16O2 (M = 144,2 g/mol).

Công thức cấu tạo:



Tính chất: chất lỏng, không màu đến vàng nhạt, hơi nhớt, có mùi đặc trưng, rất

bền vững với nhiệt, ánh sáng, dung dịch acid hay kiềm mạnh. Có độ tan thấp (1,27

mg/ml nước), tính thấm cao, hệ số pKa = 4,8, hệ số phân bố log P = 2,75 [40], [58].

Trong môi trường dạ dày, AV có độ tan thấp, bị hòa tan và ion hóa thành

valproat khi xuống môi trường ruột non. Do vậy, tốc độ hòa tan của AV trên đường

tiêu hóa sẽ quyết định tốc độ hấp thu của dược chất.

Natri valproat



Tên gọi khác: natri valproat, natri 2-propylvalerat, natri dipropylacetat.

Tên khoa học: natri 2-propylpentanoat.

Công thức phân tử: C8H15O2Na (M = 166,19 g/mol).



14

Công thức cấu tạo:



Tính chất : Tinh thể trắng, rất háo ẩm, bền với nhiệt, ánh sáng, dung dịch acid

hay kiềm mạnh. Tan tốt trong nước (2,5 g/ml), dễ tan trong cồn (0,67 g/ml), không

tan trong các dung môi hữu cơ như ether, cloroform, benzen, n-heptan [40], [58].

NV có độ tan và tính thấm cao (nhóm I bảng phân loại sinh dược học). Trong

môi trường dạ dày, NV chuyển thành AV có độ tan thấp. Khi xuống ruột, valproat

hòa tan và hấp thu nhanh chóng để đạt được nồng độ trị liệu. Do có độ tan cao nên

NV không thích hợp để bào chế dạng viên PTKD, thường được thiết kế dưới các

dạng thông thường như viên bao tan trong ruột, siro hay thuốc tiêm. Tuy nhiên, do

hấp thu nhanh và thời gian bán thải ngắn nên các thuốc dạng thông thường phải

dùng nhiều lần trong ngày.

1.3.2. Tính chất sinh học và tác dụng trị liệu

Dược động học

AV (hay NV) được hấp thu tốt qua đường uống, sinh khả dụng đạt gần 100 %.

AV chuyển thành ion valproat, hòa tan và hấp thu khi thuốc được đẩy xuống ruột.

Thức ăn có thể làm chậm quá trình hấp thu, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả

dụng của thuốc. Các thuốc kháng acid khi dùng chung có thể làm tăng AUC của

AV (tăng khoảng 12 %). Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong máu 1 - 4 giờ sau khi uống.

Khoảng nồng độ trị liệu trong huyết tương của AV đạt trung bình từ 40 -100 mg/l.

Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (khoảng 90 – 95 %). Tỷ lệ liên

kết giảm khi nồng độ thuốc tăng cao hơn trong máu. Thuốc chuyển hóa ở gan, chủ

yếu theo con đường glucuronic hóa, tạo ra hơn 10 dẫn chất. Tốc độ chuyển hóa

giảm ở trẻ em và các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế enzyme gan. Do

vậy, cần điều chỉnh liều lượng khi sử dụng cho các đối tượng này. Độc tính chủ yếu

của thuốc trên gan, đặc biệt khi nồng độ thuốc trong máu vượt ngưỡng 200 mg/l.